[an error occurred while processing the directive]
Антагонисты альфа-адренорецепторов
Использование антагонистов альфа-адренорецепторов для лечения ДГП было
исследовано в ряде контрольных клинических испытаний. Они показали быстрое
проявление эффекта, длительное улучшение симптомов заболевания и тока мочи.
Появление побочных эффектов относительно редко по сравнению с другими средствами
лечениями. Анализ публикаций, проведенный Roehrborn, об использовании
селективных cti-антагонистов при лечении ДГП, показал, что в 51% случаев
уменьшается проявления симптомов и улучшается максимальный поток мочи, а также
уменьшается остаточный объем мочи без значительного увеличения риска недержания
или импотенции (5).
Различия в фармакокинетических свойствах между селективными антагонистами
альфа-адренорецепторов могут влиять на их клинические показатели, как в
отношении времени действия, оказании эффекта в течение 24-часового периода и
улучшения переносимости. Празозин был первым из разработанных селективных
антагонистов альфа-адренорецепторов. Он имеет короткий период полувыведения
около 3 час., при котором необходимо назначение препарата 2-3 раза в день (6).
Обширные плацебо-контролируемые испытания показали уменьшение выраженности
симптомов и повышение скорости выделения мочи после приема празозина в сравнении
с плацебо: однако был отмечен большой "отсев" больных в основном благодаря
головокружению и утомляемости (7). Другие неспецифические действия, такие как
головная боль, сонливость и тошнота также были описаны. Короткий период
полувыведения и быстрое начало действия празозина часто связывали с "эффектом
первой дозы", проявляющимся в виде постуральной гипотензии и синкопе (потеря
сознания) после первичного приема препарата.
Альфузозин является селективным блокатором альфа-адренорецепторов с периодом
полувыведения 5 час. и требует трехразового, ежедневного приема внутрь (или
двухразового приема формы с медленным высвобождением лекарственного вещества).
Переносимость и показатели безопасности для апьфузозина аналогичны показателям
для празозина. В обширных плацебо контролируемых испытаниях из 518 пациентов с
симптомами ДГП, 27 пациентов, которым назначали альфузозин и 24 пациента после
приема плацебо прервали лечение из-за побочных эффектов (8). Наиболее частыми
побочными эффектами были головокружение, головная боль и постуральная
гипотензия, которые чаще всего возникали в первые 2 недели приема альфузозина.
Длительно действующие антагонисты альфа-адренорецепторов, такие как доксазозин
(ti/z = 22 час.) и теразозин (ti/z = 12 час.) были разработаны, чтобы избежать
последствий колебания концентрации от максимальной до минимальной, характерной
для короткодействующих антагонистов альфа-адренорецепторов (рис.1) (9).
Теразозин является структурным аналогом празозина, но с более длительный
периодом полувыведения около 12 час. Lepor и др. (10) опубликовали результаты 16
недельных испытаний теразозина с плацебо контролем на 285 пациентах с ДГП. Лишь
слабые побочные эффекты были отмечены: хотя более высокая частота появления
астении (7,5% и 2,9%, соответственно) и головокружений (7,5% и 2,9%,
соответственно) были отмечены у пациентов после приема теразозина по сравнению с
плацебо. А также значительно более высокое число пациентов испытывало постуральную гипотензию после лечения теразозином в сравнении с плацебо (5,6% и
0%, соответственно). В небольшом двойном слепом испытании с контролем плацебо
сходные уровни побочных эффектов были отмечены у почти 30% (17/57) пациентов
после приема теразозина (11).
Тамсулозин является недавно разработанным антагонистом альфа-адренорецепторов со
средним периодом полувыведения около 10 час. Доклиническое изучение указывает на
небольшую селективность этого вещества в отношении а-1А и cx-1D подтипов
рецепторов, что может предположить другой спектр клинической безопасности.
Однако клинических доказательств очень мало. Недавние данные предполагают, что
тамзулозин в дозах 0,4 и 0,8 мг хорошо переносим пациентами. В двойных слепых
испытаниях с плацебо контролем на 390 пациентах наблюдали приблизительно на 10%
больше побочных эффектов при лечении тамзулозином по сравнению с плацебо, что не
отличается от результатов с доксазозином в многоцентровом исследовании (12). В
другом исследовании тамзулозин снижает АД приблизительно на 10 мм ртутного
столба. Несмотря на то, что изменения АД статистически не отличались от плацебо,
они, в основном, могли бы считаться клинически значимыми. Некоторые
интерпретировали эти данные как предположение, что тамзулозин проявляет
определенную степень простатной селективности. Напротив, эти данные могут просто
указывать на то, что дозы тамзулозина, примененные в испытаниях были слишком
низки, для того, чтобы продуцировать полную блокаду альфа-адренорецепторов, и
следовательно, вызвать реальный клинический ответ. Чтобы подтвердить притензии к
тамсулазину, необходимо провести сравнительные контрольные испытания тамзулозина
и других доступных со-блокаторов (например, доксазозина) в отношении параметров
их дозо-зависимой эффективности и безопасности.
Безопасность доксазозина
Безопасность доксазозина была широко исследована во время применения данного его
в качестве одного из основных гипотензивных средств. Коммерческий препарат
доступен и используется в клинических целях с 1988 г (3). Показатели
безопасности доксазозина в некоторой степени отражают фармакодинамические
свойства. Например, доксазозин имеет средний период полувыведения 22 часа,
являющийся наибольшим из всех существующих селективных антагонистов
альфа-адренорецепторов. Это позволяет назначать препарат ежедневно 1 раз в день,
что позволяет избежать последствий изменения концентраций коротко-живущих
сц-блокаторов от максимальной до минимальной.
Из наиболее часто отмечаемых побочных эффектов при испытаниях доксазозина с
целью лечения гипертензии - головная боль, утомляемость и сонливость встречались
значительно чаще, чем при применении плацебо (р<0,05). Только 2% пациентов
прервали терапию доксазозином из-за побочных эффектов .при проведении
клинических испытаний при лечении гипертензии - уровень, сравнимый с плацебо
(рис. 2). Наиболее обычной причиной отказа от лечения были постуральная
гипотензия, отек, недомогание и учащенное сердцебиение. Широкомасштабные
исследования в общетерапевтической практике подтвердили ранний клинический опыт,
что уровень прерывания лечения составляет 2,7-5,9% после 10-12 недель применения
препарата в качестве гипотензивного средства (13-15).
Переносимость доксазозина при лечении ДГП оказалось сходной как и при лечении
пациентов, страдающих гипертензией (рис, 3). Fawzy и др. (16) сравнивали
доксазозин с плацебо в двойных слепых испытаниях, проведенных на 100 пациентах с
нормальным артериальным давлением. Доза доксазозина повышалась до максимально
переносимой: 88% пациентов получали 8 мг в день. Пациенты наблюдались в течение
16 недельного периода. Побочные эффекты, большинство из которых относили к
слабым или средним степеням тяжести, проявлялись в 14% чаще у пациентов при
лечении доксазозином, чем плацебо. Один пациент, получавший плацебо, и 7 активно
лечившихся пациентов прервали лечение из-за побочных эффектов только благодаря
гипотензии. 16-недельные испытания на 248 пациентах мужского пола (г45 лет) с
ДГП и гипертензией легкой или средней степени тяжести были проведены Gillenwater
и др. (17). Пациенты произвольно подбирались для приема доксазозина 4-12 мг в
день или плацебо. 4% пациентов из группы плацебо и 11% получавших доксазозин
прервали лечение из-за побочных действий. Наиболее частыми побочными эффектами
были головокружение, головная боль и усталость. Коллапсы не наблюдались ни у
одного из пациентов.
Janknegt и др. (18) опубликовали обобщенные данные пяти двойных слепых
плацебо-контролируемых клинических испытаний по безопасности применения
доксазозина для лечении ДГП. В общей сложности оценке подлежали 287 пациентов,
принимавших доксазозин. и 169 пациентов, принимавших плацебо. Средний возраст
пациентов составил 50-80 лет, включая как пациентов с нормальным АД, так и с
гипертензией. Лечение доксазозином было начато с дозы 1 мг в день одноразово и
повышалось до 2, 4, 8, 12 и 16 мг в день на протяжение 4-29 недель. Большинство
пациентов получало 4 мг в день. В общем 51,2% пациентов принимавших доксазозин и
39,1%, плацебо, имели побочные эффекты, что указывает только на 12% увеличения
побочных эффектов при лечении доксазозином по сравнению с плацебо. 7% пациентов,
получавших доксазозин и 4%, получавших плацебо, прервали лечение. Отмеченные
побочные эффекты были слабой или средней степени тяжести и не влияли на лечение.
Наиболее частыми побочными эффекты при применении доксазозина и плацебо были:
головокружение (15,3% против 11,8%), головная боль (9,4% против 8,3%), и
усталость (7,7% против 1,2%, соответственно).
Сравнительные испытания
Прямые сравнительные данные по безопасности и эффективности селективных
Ki-блокаторов при лечении ДГП ограничены. Kaplan и др. (19) опубликовали
результаты открытых сравнительных исследований доксазозина и теразозина на 43
ДГП пациентах с нормальным АД.
В обеих группах показатели безопасности были одинаковыми. Всего 8 пациентов
отмечали побочные эффекты, 3 - в группе доксазозина и 5 - в группе теразозина.
Действие доксазозина на пожилых и молодых мужчин
Доксазозин одинаково хорошо переносится как молодыми, так и пожилыми мужчинами.
Проведен сравнительный анализ 320 ДГП пациентов с нормальным АД в возрасте s 65
лет и 315 пациентов в возрасте < 65 лет (20) Показатели переносимости были
сходными в обеих возрастных группах, большинство побочных эффектов
рассматривались как несерьезные (рис. 4). В целом, появление побочных эффектов
при лечении доксазозином по сравнению с плацебо было только на 4% выше у пожилых
пациентов и на 3% выше у молодых пациентов.
Побочными эффектами, встречавшимися у s 5% пожилых и молодых пациентов были:
- головокружение (15% и 12%),
- головная боль (5% и 10%) и
- усталость (7% и 7%).
Гипотензия была отмечена только у 2/217 пожилых (0,9%) и 4/207 молодых пациентов
(1,9%). получавших доксазозин. Небольшое клинически незначимое снижение АД
отмечалось у пациентов с нормальным артериальным давлением, получавших
доксазозин: отличий между пожилыми и молодыми пациентами не отмечено. Не
отмечено различий в нарушении электрокардиограмм у пожилых и молодых пациентов и
в группах, получавших доксазозин и плацебо. В общем, данные результаты показали,
что доксазозин хорошо переносится пожилыми пациентами мужского пола.
Утренний или вечерний прием
Обычно рекомендуется примимать альфа-адреноблокаторы на ночь, тем самым снижая
риск постуральной гипотензии. Однако, прием на ночь потенциально опасен для
пациентов, страдающих ночной попиурией, обычным симптомом при ДГП. Последние
данные по 231 пациенту с ДГП продемонстрировали, что утренний прием доксазозина
одинаково хорошо переносится, как и вечерний прием (рис. 5). Эти результаты
подтверждаются в открытых испытаниях на 63 мужчинах с ДГП, получавших доксазозин
в одноразовой дозе как утром, так и вечером. Доксазозин был одинаково
эффективным и хорошо переносимым независимо от времени приема (21).
Сочетанные ДГП и гипертензия
Испытания действия доксазозина на пациентах с гипертензией и ДГП показали, что
несмотря на клинически значимое снижение АД у больных гипертензией, доксазозин
имеет минимальный снижающий эффект у пациентов с нормальным АД. Kirby (22)
опубликовал комбинированные результаты двух двойных слепых испытаний с
применением плацебо у больных гипертензией и с нормальным давлением. Вслед за
периодом неприменения каких-либо препаратов в течение 1 недели 117 пациентов
начали прием доксазозина в дозе 1 мг с повышением дозы до 4 мг один раз в день;
115 пациентов начали прием плацебо. Лечение длилось 9-12 недель. Заметное
и-клинически значимое снижение АД было отмечено только у пациентов с
гипертензией, получавших доксазозин (снижение 19/10 мм рт. ст. систолического /
диастолического давления от основного), в то время как у пациентов с нормальным
АД не отмечалось или слабо проявлялось снижение давления (снижение 5/4 мм
ртутного столба систолического / диастолического давления от исходного (рис. 6).
Лишь слабое изменение АД отмечалось у больных гипертензией или с нормальным АД,
получавших плацебо. Частота и тип побочных эффектов были сходными у пациентов с
нормальным АД и гипертензией: наиболее часто указывались головокружение,
головная боль и усталость. Прерывание лечения из-за побочных эффектов было
нечастым в обеих группах: плацебо (2,6%) и доксазин (3,6%). Не отмечалось
значительных различий в уровне прерывания лечения у пациентов, страдающих
гипертензией (4,5% и 0%) или у пациентов с нормальным АД (2,2% и 3,6%),
получавших доксазозин или плацебо, соответственно.
Kaplan (21) опубликовал результаты открытых испытаний доксазозина на предмет
безопасности применения у мужчин, получавших другие гипотензивные препараты для
регулирования АД. Всего проведено сравнение 31 пациента с нормальным АД с 32
пациентами, получавшими эффективную гипотензивную терапию: 17 принимали
блокаторы кальциевых каналов, 6 ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и
9 бета-блокаторы. Пациенты получали доксазозин в увеличивающейся дозе до 4 или 8
мг один раз в день в течение 3 месяцев. Клинически значимого снижения
артериального давления не отмечено ни в одной группе. Показатели переносимости
были сходными в обеих группах , что согласовывалось с данными других
исследований. Среди побочных эффектов отмечалось лишь головокружение и
усталость. Можно предположить, что доксазозин оказывает свое действие, если
периферическая резистентность сосудов патологически повышена. Эти данные помогут
врачам обосновать назначение доксазозина пациентам с нормальным давлением:
препарат не снизит существенно АД, ни в случае регистрации у пациента
нормального АД, ни в случае применения эфективного применения других
антигипертензивных средств.
Длительное лечение Доксазозином
Изучение доксазозина в течение длительного времени его применения для лечения
ДГП показали, что те побочные эффекты, которые развиваются при кратковременном
лечении сохраняются и при длительном курсе лечения. 29-недельные
плацебо-контролируемые исследования доксазозина не показали различий в частоте
появления побочных эффектов у пациентов, принимавших доксазозин или плацебо
(23). Наблюдение за 450 пациентами, включенными из 3 рандомизированных
плацебо-контролируемых исследований проведено в течение 42 месяцев (наиболее
длительное изучение на сегодняшний день) (24). Переносимость доксазозина была
сходной при испытаниях в период двойного слепого опыта. Изменений частоты или
типов побочных эффектов не отмечалось в течение всего времени: основными
побочными эффектами назывались головокружение, усталость и. головная боль. Среди
пациентов, отказавшихся от лечения, большинство прекратило лечение в первый год.
Число пациентов, прервавших лечение вследствие побочных эффектов, уменьшалось со
временем.
Влияние лечения на половую функцию
Важным моментом при обсуждении лечения как гипертензии, так и ДГП является
действие лечения на половую функцию. Доксазозин имеет значительно меньший эффект
на эрекцию, чем другие противогипертензивные средства, и на самом деле может
даже иметь положительный эффект. Многоцентровое плацебо-контролируемое
исследование "Лечение гипертензии легкой степени тяжести (TOMHS)" включало в
себя изучение 5 различных гипотензивных препаратов у мужчин, рандомизированных в
соответствии с назначаемым препаратом (25). Через 24 месяца среди 505 мужчин,
участвовавших в исследовании, только 1,3% мужчин из. группы, получавшей
доксазозин, имели трудности в поддержании эрекции, что было ниже, чем в группе с
плацебо (3,8%), ацебутололом (4,6%), эналаприлом (6,1%), амлодипином (9,0%) и
хлорталидоном (14,1%) (р = 0,02 среди активно лечащихся групп; р = 0,01 среди
всех групп). Аналогично в семи двойных слепых регистрационных испытаниях
доксазозина для лечения ДГП с применением плацебо контроля не наблюдали
значительных различий в частоте появления импотенции при лечении доксазозином
(1,1%, п=665) и плацебо (1,0%, п=300).
Вывод и заключение
Доксазозин, селективный антагонист альфа-адренорецепторов, хорошо переносится
при лечении ДГП. Фармакокинетические показатели доксазозина позволяют применение
подобронной ежедневной одноразовой дозы, одинаково хорошо переносимой при приеме
как утром, так и вечером. Большинство отмечаемых побочных эффектов проявляются в
легкой или умеренной форме; наиболее часто отмечены головокружение, усталость и
головная боль. У пациентов с гипертензией в анамнезе доксазозин имеет двойное
действие, контролируя как АД, так и мочевые симптомы. Дополнительного
гипотензивного эффекта у фармакологически и физиологически нормотензивных
пациентов не наблюдается, что благоприятно как для врача, так и для пациентов.
Исторически а-блокаторы несправедливо связывали с плохой переносимостью. Это
очевидно не относится к а-блокаторам 1990-х. .Доказано неоднокрано, что
доксазозин хорошо переносим большинством пациентов. Лечение доксазозином
связывается с хорошей переносимостью пациентами и удобной схемой лечения,
которые ввиду прогрессирующей и длительной природы гипертензии и ДГП,
существенны для поддержания нормальной жизнедеятельности.
REFERENCES.
1. Guess НА at al Prostate 1990:214-246.
2. Physicians Desk Reference. 1996.
3. Fulton B.atal Drugs 1995:49:295-320.
4. Gormley GJ atal N.Engl.J.Med. 1992:327:1185-1191.
5. Roehrborn CG.Urol.Clin.North.AM.1995:22;445-453.
6. Hoffman BB at al New York.Pergamon Press.1990.
7. Kirby RS at al Br.J.Urol. 1987:60:136-142..
8. Jardin A. at al Lancet 1991:337:1457-1461.
9. Jonler M.atal.Drugs 1994:47:66-81.
10. Lepor H. atal J.Urol.1992:148:1467-1474.
11. H.Fabricius PG. at al Br.J.Urol. 1992 70 (suppi 1):10-16,
12. Abrams P.at al J.Urol.1995:153;274A.
13. Langdon CG.at alBr.J.CIin.Prac. 1994:48:293-298.
14. Holme I.at al Am.HeartJ.1991:121:260-267.
15.Langdon CG.Am.Heart J.1991:121(suppl 1)268-273.
16.FawzyA.atal J.Urol. 1995:154:105-109.
17.GillenwaterJY.atalJ.Urol 1995:154:110-115.
18.JanknegtRA. atal Eur.Urol.1993:24:319-326.
19.Kaplan SA.Eur.Urol.1995:28:223-228.
20.JardinA.atal J.Urol. 1995;153:273A.
21.Kaplan SA.atal Urology 1995:46,512-51.
22. Kirby RS.Urology 1995:46:182-186.
23. Holme JB.at al Scand J, Urol. Nephrol.1994:28;77-82.
24. Lepor H. and Multicenter Study Group.J.Urol. 1995:153:273A.
25. Grimm RH. atal.The TOMHS study.Scientific Exhibit.1991.
|