5.1. Фармакодинамические свойства
Доксазозин оказывает вазодилатирующее действие путем селективной конкурентной блокады постсинаптических альфа- 1-адренорецепторов.
Фармакологическое действие: Селективный конкурентный блокатор постсинаптических альфа1-адренергических рецепторов (сродство к альфа1-рецепторам в 600 раз выше, чем к альфа2), снижает ОПСС, предупреждает вазоконстрикцию, вызываемую катехоламинами, что в конечном итоге приводит к снижению АД без развития рефлекторной тахикардии. Действие в большей степени проявляется в отношении сосудов почек и кожи, в меньшей - церебральных и легочных сосудов, а также ЖКТ. Во время
физической нагрузки вазодилатирующее действие сильнее выражено в почках и коже, меньше - в мышцах. Снижает пред- и постнагрузку. После однократного приема снижение АД развивается постепенно, максимальное снижение наблюдается через 2-6 ч; гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. Способствует росту коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижает суммарное содержание триглицеридов и холестерина.
При длительном лечении отмечается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов, повышение содержания в тканях активатора плазминогена и снижение образования коллагена в стенках артерий. Повышает содержание АПФ. Не характерно развитие отростатической гипотензии в ответ на прием первой дозы. Эффективен при артериальной гипертензии, сопровождающейся метаболическими нарушениями (ожирение, гиперлипидемия, снижение толерантности к глюкозе). При сердечной недостаточности уменьшает высвобождение предсердного натрийуретического пептида.
У больных с доброкачественной гипертрофией предстательной железы приводит к значительному улучшению уродинамических показателей и уменьшению симптомов заболевания. Эффект связан с селективной блокадой альфа1-адренорецепторов подтипа 1А (70% от всех подтипов, представленных в простате), которые локализуются в мышечной строме, капсуле предстательной железы, в шейке мочевого пузыря и в проксимальном отделе мочеиспускательного канала, что снижает мышечный тонус предстательной железы и облегчает мочеиспускание). Оказывает эффект у 66-71% больных, начало действия - через 1-2 нед лечения, максимум - после 14 нед, сохраняется в течение длительного времени.
Применение доксазозина больным гипертонией приводит к клинически значимому снижению артериального давления в результате уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой альфа1-адренорецепторов, роасположенных в сети сосудов. При приеме препарата один раз в сутки клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется на протяжении всего дня и продолжается в течение 24 ч. Артериальное давление снижается постепенно; максимум эффекта наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата. У больных артериальной гипертензией артериальное давление при лечении доксазозином было одинаковым в положении лежа и стоя. В отличие от неселективных альфа- 1-адреноблокаторов при длительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы и тахикардия встречаются нечасто.
Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания липопротеидов высокой плотности к общему холестерину и значительно снижая содержание общих триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые неблагоприятно влияют на указанные параметры. Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ишемической болезнью сердца, благоприятное действие доксазозина одновременно на артериальное давление и уровень липидов указывают на снижение риска развития ишемической болезни сердца.
Лечение доксазозином приводило к регрессу гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того доксазозин улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину у больных, у которых она нарушена.
В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных артериальной гипертензией, применение дксазозина было связано с уменьшением расстройств эрекции. Кроме того, больные, получавшие доксазозин, предъявляли меньше жалоб на появление расстройств эрекции по сравнению с пациентами, получавшими другие антигипертензивные препараты.
Назначение доксазозина больным с симптомами ДГПЖ приводит к значительному улучшению уродинамики и уменьшению проявлению симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой альфа- 1-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы и шейке мочевого пузыря.
Доказано, что доксазозин является сильным блокатором подтипа 1А альфа- 1-адренорецепторов, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов, представленных в простате. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.
Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применениии препарата (напр. до 48 месяцев).
Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может быть использован у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью, подагрой и у пожилых людей.
Исследования in-vitro покзали антиоксидантные свойства 6' и 7'-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 микромоль.
Биотрансформация / выведение
Выведение из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Доксазозин подвергается активной биотрансформации; лишь менее 5% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
По данным фармакокинетических исследований у пожилых людей и больных почечной недостаточностью фармакокинетика препарата существенно не отличается от таковой у больных более молодого возраста с нормальной функцией почек. Имеются лишь ограниченные данные у пациентов с нарушенной функцией печени и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других препаратов, целиком подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам, страдающим нарушением функции печени (см. 4.4 "Особые предостережения и особые меры предосторожности").
Абсорбция - 80-90% (одновременный прием пищи замедляет всасывание на 1 ч), время достижения Cmax - 2-3 ч, биодоступность - 60-70%, связь с белками плазмы - около 98%. Быстро метаболизируется в печени путем о-деметилирования и гидроксилирования. Выведение из плазмы крови происходит в 2 фазы. Т1/2 - 9-22 ч. Экскреция через кишечник, преимущественно в виде метаболитов (до 65%), 5% - в неизмененном виде; через почки выводится около 10%.
6.1. Перечень неактивных компонентов
Таблетки доксазозина мезилата содержат следующие неактивные компоненты: крахмала натрий гликолат, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
6.2. Несовместимость
Несовместимость отсутствует.
6.3. Срок годности
См. дату истечения срока годности, указанную на упаковке
6.4. Условия хранения
Хранить при температуре ниже 30 С
6.5. Упаковка
Прозрачные блистеры.
Перед применением препарата проверьте дату истечения срока годности, указанную на коробке.
Хранить в недоступном для детей месте. *Торговая марка Pfizer Inc., Нью-Йорк, США
RUS/CAR/I-02 10-96 IPD 12-8-96
|