Таблица 1.
Методы оценки эффективности лечения и
удовлетворения от него
|
Метод |
Показатели |
|
GEQ |
Привело ли лечение к улучшению эрекций? |
|
IIEF (15 вопросов) |
Различные аспекты сексуальной функции |
|
IIEF 3 |
Способность к достижению эрекции,
достаточной для полового акта |
|
IIEF4 |
Способность к сохранению эрекции,
достаточной для полового акта |
|
Индекс EDITS |
Различные аспекты сексуальной функции и
удовлетворение от лечения |
Пациент
(11 вопросов) |
|
Партнерша
(5 вопросов) |
|
|
Оценка сексуальной активности |
Регистрация больным общего числа попыток
полового акта и числа успешных попыток |
|
Опрос партнерши |
|
|
2 вопроса |
Способность пациента к достижению и
сохранению эрекции |
|
3 вопроса |
Удовлетворение женщины от полового акта |
В клинических исследованиях основными
нежелательными эффектами силденафила были
головная боль, приливы, диспепсия, заложенность
носа и преходящие зрительные нарушения [4]. Эти
эффекты обусловлены подавлением ФДЭ5 в
периферических сосудах, гастро-эзофагальном
сфинктере и слизистой оболочке носа и преходящим
подавлением ФДЭ6 в светочувствительных клетках
сетчатки [5]. Силденафил является селективным
ингибитором ФДЭ5, однако он оказывает слабое
действие на ФДЭ6 (блокирующая активность в
отношении этого фермента в 10 раз ниже
активности в отношении ФДЭ5). Частота
прекращения лечения из-за нежелательных явлений
была сходной у больных, получавших силденафил
(2,5%) и плацебо (2,3%) [4].
За три года накопилось огромное количество
информации о механизме действия силденафила, его
клинической эффективности и безопасности и
адекватном применении. Результаты двойных слепых
и открытых исследований и клинический опыт
позволили значительно расширить спектр больных,
которые могут получить пользу от приема
силденафила. Постмаркетинговый опыт позволил
получить дополнительное представление о типах
нежелательных явлений, которые встречаются при
использовании силденафила в обычной практике.
Специальные исследования позволили усточнить
механизмы влияния силденафила на
сердечно-сосудистую систему и зрение и выделить
группы риска развития таких эффектов.
За три года число выписанных рецептов на
силденафил в мире выросло до 30 млн. Доступность
эффективного перорального средства привело к
тому, что лечением ЭД стали заниматься не только
урологи, но и врачи общей практики, кардиологи и
другие специалисты.
В этом обзоре мы приводим результаты
исследований, опубликованных в течение 3 лет
после регистрации силденафила, чтобы дать общее
представление о его эффективности и
безопасности, применении у определенных групп
больных и некоторых особых аспектах
безопасности.
Рандомизированные исследования силденафила
Первые двойные слепые плацебо-контролируемые
исследования, позволившие установить
эффективность и безопасность силденафила в
лечении ЭД, проводились в США, Великобритании и
Европе. В последующием рандомизированные
исследования были проведены в Мексике и Бразилии
[6], Египте и Южной Африке [7], Малазии,
Филиппинах и Сингапуре [8], Гонг Конге,
Индонезии и Таиланде [9,10], Тайване [10] и
Китае [11]. В этих двойных слепых,
плацебо-контролируемых исследованиях силденафил
(в дозах 25 мг, 50 мг или 100 мг) применяли в
течение 8-12 недель у мужчин, по крайней мере 6
мес страдавших ЭД различной этиологии. Во всех
исследованиях силденафил по эффективности
значительно превосходил плацебо (табл. 2, рис.
2). Частота ответа на лечение была сходной во
всех 6 исследованиях и сопоставимой с таковой в
сходных исследованиях, выполненных в США [12] и
Великобритании [13].
Таблица 2а.
Международные исследования силденафила:
результаты оценки эффективности в конце лечения
|
|
США [12] |
Великобритания [13] |
Латинская Америка [6] |
Африка [7] |
|
IIEF 3* |
|
|
|
|
|
Исходно |
2,1 |
1,72 |
2,07 |
2,12 |
|
Плацебо |
2,3 |
1,69 |
2,53 |
2,53 |
|
Силденафил |
3,9 |
3,58 |
3,88 |
3,91 |
|
значение р |
<0,001 |
<0,0001 |
<0,001 |
<0,0001 |
|
IIEF 4** |
|
|
|
|
|
Исходно |
1,8 |
1,56 |
1,75 |
1,75 |
|
Плацебо |
1,8 |
1,64 |
2,3 |
2,2 |
|
Силденафил |
3,6 |
3,68 |
3,73 |
3,69 |
|
значение р |
<0,001 |
<0,0001 |
<0,001 |
<0,0001 |
Таблица 2b.
Международные исследования силденафила:
результаты оценки эффективности в конце лечения
|
|
Малазия, Филлиппины, Сингапур [8] |
Гонг Конг, Индонезия, Таиланд [9] |
Тайвань [10] |
Китай [11] |
|
IIEF 3* |
|
|
|
|
|
Исходно |
2,26 |
2,07 |
2,3 |
2,13/2,30*** |
|
Плацебо |
2,59 |
2,84 |
2,96 |
2,82 |
|
Силденафил |
4,22 |
3,94 |
4,17 |
4,1 |
|
значение р |
<0,0001 |
<0,0001 |
<0,0001 |
<0,0001 |
|
IIEF 4** |
|
|
|
|
|
Исходно |
1,93 |
1,9 |
2,02 |
1,85/1,94*** |
|
Плацебо |
2,41 |
2,59 |
2,88 |
2,54 |
|
Силденафил |
4,15 |
3,8 |
4,14 |
3,97 |
|
значение р |
<0,0001 |
<0,0001 |
<0,0001 |
<0,0001 |
Длительность лечения в двойных слепых
исследованиях составляла 8 недель.
* вопрос 3 IIEF: способность к достижению
эрекции, достаточной для полового акта
** вопрос 4 IIEF: способность к сохранению
эрекции, достаточной для полового акта
Ответы на оба вопроса IIEF оценивали по шкале
от 1 (почти никогда/никогда) до 5 (почти
всегда/всегда), значение 0 указывало на
отсутствие попыток полового акта
*** плацебо/силденафил
В двойных слепых, плацебо-контролируемых
исследованиях отбор больных ограничивался
специфическими критериями включения и
исключения. Информацию об эффективности,
переносимости и безопасности силденафила в общей
популяции мужчин с ЭД позволяют получить
недавние сообщения об опыте его использования в
клинической практике. Эффективность силденафила
оказалась сопоставимой с таковой в двойных
слепых исследованиях. В двух исследованиях
улучшение эректильной функции было отмечено у
68% [14] и 71% [15] больных. Основные
нежелательные явления - головная боль (7-25%),
приливы (7-34%), заложенность носа (4-19%),
диспепсия (1-11%) и зрительные нарушения (1-6%)
[14-17] также соответствовали результатам
контролируемых исследований [4], хотя частота
нежелательных реакций отличалась в различных
испытаниях. Большинство нежелательных эффектов
были легко или умеренно выраженными, преходящими
и редко служили причиной отмены препарата;
только 19 из 865 больных (0-9% в конкретных
исследованиях) прекратили пользоваться
силденафилом из-за нежелательных явлений
[14-17].
65% больных сообщили о том, что они
удовлетворены лечением силденафилом [17], а
77-85% пациентов решили продолжить его
применение [15-17]. Хотя удовлетворение от
лечения коррелировало с тяжестью ЭД (41% при
тяжелой, 78% при умеренной и 100% при легкой) и
этиологии (56% - неврологическое заболевание,
58% - диабет, 35% - радикальная простатэктомия
против 89% - психогенная ЭД и 86% - сосудистая),
тем не менее какие-либо определенные
характеристики не позволяли прогнозировать
абсолютную неэффективность силденафила [17].
Помимо силденафила для лечения ЭД используют
вакуумные устройства, инъекции простагландина
Е1, папаверина и фентоламина в кавернозное тело,
трансуретральное применение простагландина Е1,
имплантаты в половой член и операции на сосудах.
Хотя все эти методы эффективны при ЭД, тем не
менее пациенты четко предпочитали менее
инвазивные методы лечения [18].
В связи с этим возник вопрос о возможности
перевода больных ЭД, эффективно леченной с
помощью других методов, на силденафил. Недавно
опубликованы результаты применения силденафила у
больных ЭД, которые ранее с успехом получали
интракавернозные инъекции простагландина Е1 по
отдельности или в комбинации с папаверином и
фентоламином [19,20]. В первом исследовании
более двух третей из 176 больных, получавших
силденафил в течение 12 недель, отметили
сохранение или увеличение эффекта лечения [19].
Во втором исследовании на силденафил ответили
75% (116 из 155) больных, а 64% из них решили
продолжить его применение после завершения
12-недельного исследования [20].
Силденафил может быть использован с целью
воспроизведения потомства у некоторых мужчин с
ЭД, поэтому было изучено его действие на
функциональные свойства спермы. У добровольцев
через 90 мин после приема препарата в сперме
обнаруживалось менее 0,001% дозы [21]. В этом
исследовании при однократном приеме внутрь в
дозе 100 мг силденафил не оказывал влияния на
подвижность или морфологию сперматозоидов [21].
Предыдущие исследования показали, что
селективные ингибиторы ФДЭ1 и ФДЭ4 могут
улучшить состояние вещества головки и
подвижность сперматозоидов [22]. Однако
инкубация силденафила в концентрациях до 750 нг/мл
(что соответствует средней максимальной
концентрации препарата в плазме после его приема
внутрь в дозе 100 мг) не оказывала существенного
влияния на подвижность, жизнеспособность,
целостность оболочек и способность к пенетрации
сперматозоидов здоровых доноров и пациентов с
бесплодием [22]. В двойном слепом,
плацебо-контролируемом, перекрестном
исследовании, в котором сравнивались эффекты
силденафила 100 мг и плацебо на свойства спермы
и эректильную функцию у 20 здоровых мужчин
добровольцев, достоверных различий числа
сперматозиодов, их подвижности и морфологиии
выявлено не было [23].
ЭД является частым осложнением диабета и
нередко сочетается с диабетической нейропатией и
поражением периферических сосудов. В США
проведено два 12-недельных двойных слепых
плацебо-контролируемых исследований силденафила
у больных ЭД и сахарным диабетом [24,25]. В
группы силденафила и плацебо было
рандомизировано 132 и 136 (первое исследование)
и 127 и 125 (второе исследование) больных
соответственно. В обоих исследования примерно
20% больных страдали диабетом 1 типа и 80% -
диабетом 2 типа.
В этих исследованиях улучшение эрекции
отметили 51-56 больных группы силденафила и
10-12% больных группы плацебо [24,25].
Значительное улучшение было также отмечено при
оценке ответов на вопросы 3 IIEF (способность к
достижению эрекции, достаточной для полового
акта) и 4 (способность к сохранению эрекции,
достаточной для полового акта), хотя средние
значения индекса в группе силденафила,
составившие при ответе на вопросы 3 и 4
соответственно 2,8-3,2 (против 1,8-2,0 в группе
плацебо) и 2,7-2,9 (против 1,6-1,7), были
несколько ниже, чем в общей популяции больных ЭД
(табл. 2). Способность больных к достижению и
сохранению эрекции оценивали также на основании
опроса их партнерш, которых спрашивали также о
степени удовлетворения от полового акта до и в
конце лечения. Полученные данные подтвердили
выраженный эффект силденафила у больных ЭД и
диабетом [26].
Во втором американском исследовании
эффективность лечения изучали в зависимости от
исходного числа диабетических осложнений [25].
Последние разделили на четыре группы:
ретинопатия, нефропатия, сердечно-сосудистые
осложнения и нейропатия. При отсутствии
осложнении или наличии только одного осложнения
индексы IIEF по вопросам 3 и 4 были выше, чем
при наличии 2 и более осложнений.
В этом исследовании эффективность силденафила
оценивали также с помощью опросника Erectile
Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction
(EDITS), проверенного с помощью психометрических
методов [27]. Больные диабетом, получавшие
силденафил, отметили большее удовлетворение от
результатов лечения, чем больные группы плацебо;
индексы EDITS (от 0 до 100) составили в конце
исследования 59,3 в группе силеданфила и 41,0 в
группе плацебо (p<0,0001) [28]. Результаты
оценки мнения партнерш с помощью специальной
версии EDIТS (5 модифицированных вопросов,
выбранных из 11) также указывали на значительное
превосходство силденафила над плацебо (p<0,01).
Недавно было завершено специальное
исследование силденафила у мужчин с диабетом 2
типа. Оно проводилось в Великобритании и других
странах Европы у 219 больных, получавших
силденафил (n=110) или плацебо (n=109) [29,30].
После 12-недельной терапии средние индексы
ответов на общий вопрос об эффективности лечения
[29,30] и вопросы 3 и 4 IIEF [30] и процент
успешных попыток полового акта значительно
увеличились в группе силденафила по сравнению с
плацебо (p<0,0001). Представляет интерес тот
факт, что силденафил улучшал эрекцию даже при
неадекватном контроле гликемии и наличии
нескольких хронических осложнений диабета [30].
Связь между эффективностью лечения и типом
диабета изучалась при ретроспективном анализе
результатов 11 двойных слепых,
плацебо-контролируемых исследований силденафила
(25-100 мг; длительность 3-6 мес) [31]. Были
объединены результаты лечения 2667 больных (152
с диабетом 1 типа, 822 с диабетом 2 типа и 1693
без диабета). Хотя больные диабетом отвечали на
лечение хуже, чем пациенты, не страдающие этим
заболеванием, тем не менее эффективность силденафила была сходной у мужчин с диабетом 1 и
2 типа. Доля мужчин, отметивших улучшение
эрекции, в группе силденафила была более чем в 3
раза выше, чем в группе плацебо. Переносимость
силденафила также была одинаково хорошей у
больных диабетом 1 и 2 типа [32]. Частота
нежелательных явлений при лечении силденафилом
была одинаковой у мужчин с диабетом 1 и 2 типа и
превышала таковую у пациентов без диабета;
частота прекращения лечения из-за нежелательных
явлений была сходной во всех группах (<2%).
См. также статью Опыт совместного применения Андриола и
Виагры в лечении эректильной дисфункции у
больных сахарным диабетом.
У мужчин, страдающих сердечно-сосудистыми
заболеваниями, риск развития ЭД выше, чем в
общей популяции мужчин, так как эти состояния
имеют одни и те же факторы риска, а некоторые
сердечно-сосудистые средства могут вызвать ЭД
[33]. Эффективность и безопасность силденафила в
лечении ЭД у 224 больных сердечно-сосудистыми
заболеваниями стабильного течения, не получавших
нитраты, изучали в 12-недельном двойном слепом,
плацебо-контролируемом исследовании (дозу
титровали от 25 до 100 мг), проведенном в Швеции
[34]. В исследование включали больных,
принимавших бета-адреноблокаторы, ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента или
антагонисты кальция в течение по крайней мере 6
мес. Сердечно-сосудистые заболевания включали в
себя гипертонию (83%), перенесенный инфаркт
миокарда (19%), ИБС (17%), стенокардию (17%),
перенесенное аорто-коронарное шунтирование
(14%), поражение периферических сосудов (12%) и
застойную сердечную недостаточность (5%). По
сравнению с плацебо силденафил вызывал
значительное увеличение способности к достижению
и сохранению эрекции (p<0,0001). Помимо приливов
частота сердечно-сосудистых нежелательных
явлений составила 2% в группе силденафила и 1% в
группе плацебо. [См. раздел "Особые аспекты
безопасности: безопасность для
сердечно-сосудистой системы].
Мужчины, у которых был установлен диагноз
"рак простаты" получают различные варианты
лечения данного недуга. Среди основных
методов лечения можно отметить оперативное
вмешательство (радикальную простатэктомию),
лучевую терапию, HIFU-терапию и гормональную (антиадрогенную)
терапию.
Радикальная простатэктомия
В США радикальную ретропубикальную
простаткэтомию ежегодно проводят примерно у
50000 из 200000 мужчин, у которых диагностируют
рак простаты [35]. К сожалению, после этой
операции обычно развивается ЭД, частота которой
достигает почти 100% после повреждения
нейрососудистых пучков и 40-70% при их
сохранении. В настоящее время предпринимаются
попытки улучшения техники оперативного лечения и
идентификации методов лечения, способных
улучшить эректильную функцию после операции.
В нескольких исследованиях изучалась
эффективность силденафила у больных ЭД,
перенесших радикальную простатэктомию. В первом
клиническом исследовании 43% из 87 таких больных
ответили на лечение силденафилом [1].
Эффективность была ниже при наличии
сопутствующих заболеваний [1]. Повреждение
нервных волокон во время операции снижает
вероятность ответа на лечение силденафилом, так
как его эффект зависит от сохранения функции
нервной ткани. После радикальной простатэктомии,
предполагавшей сохранение нервных волокон,
частота ответа на силденафил достигала 80%
[36-38]. Как и можно было ожидать, эффект был
хуже у больных, у которых нервы сохраняли с
одной стороны (максимально 50%) или не выделяли
во время операции (максимально 15%) [36-38].
Эффект силденафила после радикальной
простаткэтомии зависел также от исходной
эректильной функции, возраста и времени,
прошедшего после операции. Lowentritt и соавт.
показали, что у мужчин с сохранной эректильной
функцией до операции результаты лечения
силденафилом были значительно лучше. Улучшение
эрекции отметили 82% таких больных и лишь 20%
больных, у которых эректильная функция до
операции была сниженной [39]. Zagaja и соавт.
обнаружили обратную корреляцию между эффектом
силденафила после радикальной простаткэтомии и
возрастом больных [38]. После радикальной
простатэктомии с двусторонним сохранением
нервной ткани частота ответа на силденафил
варьировала от 80% у больных моложе 55 лет до
33% у больных старше 65 лет. После операции с
односторонним выделением нервных волокон
адекватный ответ на лечение силденафилом
отсутствовал у всех больных старше 55 лет и
имелся только у 40% больных моложе этого
возраста.
Сведения о наличии латентного периода после
операции, во время которого силденафил дает
меньший эффект, оказались противоречивыми. Zippe
и соавт. не обнаружили различия ответа на
лечение силденафилом у больных ЭД в зависимости
от срока, прошедшего после радикальной
простатэктомии (первые 6 мес, 6-12 мес или более
12 мес) [37]. Однако Lowentritt и соавт.
отметили недостаточный эффект терапии, начатой в
течение первых 6 мес после операции [38]. Zagaja
и соавт. отметили, что больные отвечали на
силденафил не раньше, чем через 9 мес после
радикальной простатэктомии [38], а Hong и соавт.
наблюдали увеличение частоты ответа на
силденафил с 26% в течение первых 6 мес после
простатэктомии до 60% в тех случаях, когда его
назначали через 18-24 мес после операции [39].
Лучевая терапия
ЭД часто развивается после лучевой терапии по
поводу рака предстательной железы. В течение
года после лечения ЭД отмечают у 15-32% больных,
а через 5 лет - у 40-62% [40]. ЭД, развивающаяся
после лучевой терапии, обычно имеет сосудистое
происхождение и быстро отвечает на силденафил
[41]. В двух исследованиях у больных ЭД,
связанной с лучевой терапией, силденафил улучшал
эректильную функцию у 71% (15 из 21) [40] и 74%
(37 из 50) [41] больных.
После трансперинеальной брахитерапии под
контролем ультразвука в сочетании с умеренным
облучением или без него нарушение потенции
развивалось реже, хотя ЭД все же наблюдают у
6-50% мужчин, перенесших это вмешательство [42].
Механизм развития ЭД после брахитерапии
неизвестен. Можно предположить, что ЭД в таких
случаях имеет сосудистое происхождение (как и в
случае наружного облучения), так как 80,6% (50
из 62) таких больных ответили на лечение
силденафилом.
Антиандрогенная терапия
При терминальных стадиях рака предстательной
железы все чаще проводят курсы антиандрогенной
терапии (агонисты рилизинг фактора
лютеинизирующего гормона в сочетании с
антиандрогеном или кетоконазолом). Блокада
андрогенов вызывает снижение уровней тестострона
до уровня кастрации, что приводит к импотенции,
прекращению ночных эрекций и утрате либидо. При
лечении силденафилом у 21 мужчин, получавшего
антиандрогенную терапию по поводу рака простаты
(средняя длительность лечения 15 мес; 3-72 мес),
было отмечено улучшение эректильной функции
(увеличение среднего индекса с 0,5 до 2,3 по
шкале от 0 [отсутствие эрекции] до 3
[оптимальная эрекция]) [43].
Только в США ежегодно наблюдается около 10000
случаев травмы спинного мозга, в том числе 60% у
молодых людей в возрасте 16-30 лет (около 80% из
них мужчины) [44]. Более чем у половины мужчин с
травмой спинного мозга развивается ЭД, хотя
частота ее варьирует в зависимости от
локализации и тяжести повреждения. Эффективность
силденафила у мужчин с ЭД, развившейся после
травмы спинного мозга, изучалась в двух двойных
слепых, плацебо-контролируемых исследованиях
[44-47]. В первом исследовании эффективность и
безопасность силденафила в дозе 50 мг/сут
оценивали у 50 мужчин, у которых наблюдался по
крайней мере частичный ответ на стимуляцию
полового члена вибратором [44,45]. Исследование
состояло из двух фаз. На первом этапе определяли
рефлекторный ответ на стимуляцию пениса после
приема силденафила или плацебо в клинике, а на
втором этапе силденафил или плацебо применяли
двойным слепым методом в течение 28 дней в
домашних условиях. Во время первой фазы
адекватная эрекция (ригидность более 60%)
наблюдалась у 17 (65%) из 26 мужчин группы
силденафила и только 8% (2/26) больных группы
плацебо [45]. На втором этапе исследования
улучшение эрекции отметили 75% (9/12) и 7%
(1/14) мужчин соответственно [44,45]. Сходные
результаты были получены во втором двойном
слепом, плацебо-контролируемом исследовании, в
котором 76% (127/168) мужчин с травмой спинного
мозга наблюдали улучшение эрекций при лечении
силденафилом (25-100 мг) и отдали предпочтение
этому препарату, в то время как в группе плацебо
эректильная функция повысилась только у 4%
(7/168) больных (p<0,0001) [46]. Переносимость
силденафила у мужчин с травмой спинного мозга
была в целом хорошей; случаев отмены препарата
из-за нежелательных явлений в первом
исследовании не было, а во втором прием
препарата прекратили только трое пациентов
[44-46].
Во втором исследовании изучался также эффект
терапии силденафилом на специфические (связанные
с заболеванием) и общие показатели качества
жизни у мужчин с ЭД, связанной с травмой
спинного мозга [47]. Выявили значительное
улучшение по следующим доменам: общее
удовлетворение от сексуальной жизни, сексуальная
связь с партнершей и беспокойство по поводу
проблем с эрекцией (p<0,0001). По сравнению с
плацебо силденафил вызывал также значительное
улучшение показателей общего качества жизни
(психическое здоровье, благополучие, депрессия и
тревога) (p<0,05).
Сексуальная дисфункция, в том числе ЭД и
снижение либидо, часто наблюдаются у мужчин с
хронической почечной недостаточностью [49]. При
обследовании 302 мужчин, получающих лечение
диализом, ЭД той или иной степени выявлена в 82%
случаев, в том числе у 63% мужчин в возрасте
моложе 50 лет. Более половины больных страдали
выраженной ЭД (в том числе одна треть больных в
возрасте моложе 50 лет) [49]. Определенную роль
в развитии этой дисфункции играют утомляемость и
психосоциальный стресс, однако первичными
причинами ее считают уремию, сопутствующие
заболевания, такие как периферическая
нейропатия, недостаточность автономной нервной
системы и поражение периферических сосудов, и
побочные эффекты лекарственных средств [49].
Многие практикующие нефрологи считают
силденафил средством первого ряда в лечении ЭД у
больных хронической почечной недостаточностью
[48]. В нескольких исследованиях установлены
эффективность и хорошая переносимость препарата
у этой группы больных. Paul и соавт. показали,
что силденафил (50 мг по потребности в течение 3
недель) вызывал увеличение удовлетворения от
сексуальной функции и ее улучшение на 60% у 9
мужчин с ЭД, получавших лечение программным
диализом [50]. Значительное увеличение частоты
половых актов и стойкой эрекции (р=0,006) было
отмечено также у 14 мужчин на диализе, которые
получали силденафил в течение по крайней мере 4
недель [51].
Сходный положительный эффект (увеличение
индексов по 13 из 15 вопросов IIEF более чем на
1 балл) наблюдалось у 4 больных с терминальной
почечной недостаточностью, находившихся на
диализе, которые получали силденафил по поводу
ЭД [52]. Значительное улучшение (p<0,05 по
сравнению с исходными показателями) по 4 из 5
доменов IIEF отмечено также в двойном слепом,
плацебо-контролируемом, перекрестном
исследовании силденафила (50-100 мг,
длительность лечения 1 мес) у 16 мужчин,
получавших лечение перитонеальным диализом [53].
Переносимость силденафила была хорошей; во всех
4 исследованиях отмечали только головную боль
(n=3) и приливы (n=1) [50-53].
Сходные результаты получены у 35 мужчин,
находившихся на постоянном диализе, у которых
силденафил (25-100 мг) применяли в течение по
крайней мере 6 мес [54]. Увеличение суммарного
индекса IIEF более чем на 10 баллов наблюдалось
у 80% (28 из 35) пациентов. Лечением были
удовлетворены 27 из 35 больных. Среди оставшихся
8 больных 7 не ответили на силденафил
(увеличение суммарного индекса IIEF менее чем на
10 баллов). Удовлетворение партнерш больных
сексуальной функцией коррелировало с динамикой
IIEF (0,79) и удовлетворением самих пациентов от
проводимого лечения (0,86). Нежелательные
явления наблюдались у 14 больных и включали в
себя головную боль, нарушения зрения,
гипертонию, заложенность носа и приливы; трое
больных прекратили лечение из-за головной боли.
Хотя клиренс силденафила снижается, а
максимальная концентрация в плазме повышается у
больных тяжелой почечной недостаточностью
(клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [21], тем
не менее результаты исследования у мужчин с
терминальной стадией почечной недостаточности,
получавших лечение диализом, свидетельствуют о
том, что препарат не удаляется при гемодиализе
(менее 1% дозы) [55]. Переносимость силденафила
у этой группы больных была в целом хорошей. Были
зарегистрированы только легкие или умеренно
выраженные нежелательные явления, а силденафил
не повышал риск гипотонии (снижение
систолического АД более чем на 40 мм рт. ст.,
систолическое АД <100 мм рт. ст. или
диастолическое АД <40 мм рт. ст.) во время
диализа. Число таких эпизодов не менялось в
случае приема силденафила за 2 ч до или после
диализа.
Импотенция и депрессия - это распространенные
состояния, которые часто сочетаются друг с
другом. Каждое из них может быть причиной
развития другого, хотя при наличии обоих
состояний бывает трудно установить
причинно-следственную связь между ними и выбрать
адекватную терапию. В рандомизированном
исследовании эффективность силденафила (25-100
мг) изучалась у 146 мужчин с ЭД, обратившихся к
урологу, у которых впоследствие была
диагностирована нелеченная депрессия (в
соответствии с критериями DSM-IV; индекс по
шкале депрессии Гамильтона 12 и более) [56]. На
12-недельное лечение силденафилом ответили 83%
больных. У этих пациентов было отмечено
значительно улучшение средних индексов по шкале
депрессии Гамильтона, шкале депрессии Бека и
шкале CGI по сравнению с таковыми у больных, не
ответивших на силденафил. Таким образом,
эффективное лечение ЭД сопровождалось
одновременным уменьшением симптомов депрессии у
мужчин с сочетанием ЭД и ранее
недиагностированной легкой депрессии.
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Хотя селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина являются высоко эффективными
средствами лечения депрессии, тем не менее при
их применении часто нарушается сексуальная
функция (отсутствие или задержка оргазма,
задержка эякуляции или неспособность к
эякуляции, снижение либидо и ЭД) [57]. Чтобы
оценить влияния силденафила (50-200 мг) на
сексуальную дисфункцию у мужчин, получавших
селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина или другие сходные антидепрессанты,
был проведен ретроспективный анализ 10
рандомизированных исследований силденафила. В
подгруппе из 92 больных ЭД, получавших
антидепрессанты, силденафил (n=62) значительно
увеличивал частоту эякуляций и оргазма по
сравнению с плацебо (n=30, p<0,05).
Значительное улучшение сексуальной функции
при лечении силденафилом было также отмечено в
6-недельном, двойном слепом,
плацебо-контролируемом исследовании у 90 мужчин
с контролируемой депрессией и сексуальной
дисфункцией, связанной с применением селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина
(p<0,006) [58]. Силденафил эффективно уменьшал
проявления сексуальной дисфункции, в том числе
ЭД, что позволило больным продолжить лечение
антидепрессантом в эффективной дозе.
Сексуальная дисфункция, особенно ЭД, - это
частое осложение у мужчин, страдающих рассеянным
склерозом, которое, по-видимому, способствует
ухудшению качества жизни пациентов с этим
прогрессирующим заболеванием, начинающимся еще в
детском возрасте. Эффекты силденафила (25-100
мг) на эректильную функцию и качество жизни
оценивали в двойном слепом,
плацебо-контролируемом исследовании у 217 мужчин
с рассеянным склерозом и ЭД [59,60]. Улучшение
эрекций после 12-недельного лечения отметили 89%
больных группы силденафила и 24% больных группы
плацебо; при этом в основной группе наблюдалось
значительное увеличение способности к достижению
и сохранению эрекции, достаточной для полового
акта (p<0,0001) [59]. Кроме того, при лечении
силденафилом выявили значительное улучшение
(p<0,05) пяти общих доменов качества жизни
(удовлетворение от жизни в целом, сексуальная
жизнь, отношения с партнером, семейная жизнь,
социальные контакты) и суммарного индекса
качества жизни, связанного с заболеванием,
которое оценивали с помощью специального
опросника (p<0,0001) [60].
Мужчины с болезнью Паркинсона часто жалуются
на ЭД, снижение сексуальной активности и
отсутствие удовлетворения от сексуальной жизни
[61]. В открытом пилотном исследовании
силденафил значительно улучшал сексуальную
функцию и увеличивал общее удовлетворение от
сексуальной жизни у 10 мужчин с нарушением
эрекции и болезнью Паркинсона [61]. В сходном
исследовании силденафил по сравнению с плацебо
вызывал значительное увеличение эректильной
функции и уменьшение выраженности проблем,
связанных с нарушением эрекции, у мужчин с ЭД и
болезнью Паркинсона (n=10) или множественной
системной атрофией, вызывающей паркинсонизм
(n=6) [62]. Однако у трех мужчин с
ортостатисечкой гипотонией, связанной с
автономной недостаточностью на фоне системной
атрофии, при применении силденафила было
отмечено значительное снижение среднего АД, что
указывало на необходимость осторожного
применения препарата у пациентов с этим редким
неврологическим заболеванием.
Достижения в области медикаментозного и
хирургического лечения привели к значительному
увеличению длительности жизни больных с
дефектами позвоночника, в частности spina
bifida. У многих таких больных, доживающих до
зрелого возраста, наблюдается ЭД. Лечение
силденафилом (25 или 50 мг) привело к улучшению
эрекции у 80% (12/15) мужчин со spina bifida
[65]. Также отмечено значительное увеличение
уверенности в собственных сексуальных
возможностях.
Реципиенты пересаженных органов
Причинами повышения частоты ЭД у реципиентов
сердца, почки и нескольких органов считают
различные предрасполагающие факторы
(атеросклероз, диабет и гипертонию),
лекарственные препараты и психологический или
физиологический стресс. Примерно 60% таких
больных отвечали на силденафил [64-67]. Хотя в
большинстве случаев наблюдались только типичные
нежелательные эффекты силденафила (головная боль
и приливы) [68,69], однако у 3 из 19 реципиентов
сердца в одном исследовании отмечены эпизоды
гипотонии, сопровождавшейся клиническими
симптомами [64]. Тем не менее, коррекция
антигипертензивной терапии позволила избежать
новых эпизодов гипотонии при последующем
применении силденафила.
Опасения по поводу возможного изменения
концентрации циклоспорина или снижения перфузии
пересаженной почки под влиянием силденафила
представляются необоснованными. Хотя циклоспорин
и силденафил метаболизируются под действием
печеночного микросомального фермента Р450 3А4,
тем не менее при применении силденафила не было
выявлено повышения уровня циклоспорина [64], а
изменение дозы последнего не требовалось [66]. У
реципиентов почки вазорелаксация, вызванная
силденафилом, вызывала расширение афферентных
артериол, что приводило к преходящему увеличению
клубочковой фильтрации [67].
Сведения о безопасности лекарственного
препарата могут быть получены из трех
источников: проспективные контролируемые
клинические исследования, проспективные
эпидемиологические исследования и "спонтанные"
сообщения о нежелательных явлениях. Наиболее
надежным подтверждением причинно-следственной
связи между лекарственным препаратом и
нежелательным явлением врачи считают результаты
проспективных контролируемых клиинческих
исследований, особенно двойных слепых,
плацебо-контролируемых. За ними по надежности
следуют результаты проспективных
эпидемиологических исследований с определенным
конечными точками. Описания случаев
нежелательных реакциях являются важным
"сигналом" по поводу безопасности препарата;
обычно описывают новые нежелательные реакции,
которые не были зарегистрированы в клинических
исследованиях, но отмечаются после начала
применения препарата в обычной практике, или
нежелательные реакции, которые встречаются с
более высокой частотой, чем этого можно было
ожидать в определенной популяции. Однако
учитывая добровольность системы отчетности о
нежелательных явлениях и влияние на нее
различных факторов, "спонтанные" сообщения
считают наименее надежным источником информации
о причинах нежелательных явлений. Ниже
представлены данные, полученные из всех трех
источников, и специально обсуждаются различные
аспекты безопасности, которые возникли при
применении силденафила у мужчин с ЭД.
Постмаркетинговый опыт
За прошедшие 3 года было зарегистрировано
всего несколько новых нежелательных явлений,
которые, по-видимому, связаны с применением
силденафила. Были описаны отдельные случаи
длительной эрекции (более 4 ч) и приапизма
(эрекция длительностью более 6 ч), которые не
встречались в клинических исследованиях
[21].Однако во многих случаях эти эффекты
наблюдались при одновременном применении других
препаратов, вызывающих приапизм, в частности
простагландинов интракавернозно. Опубликовано
описание одного случая приапизма у 28-летнего
мужчины с легкой ЭД на фоне травмы пениса после
однократного приема 100 мг силденафила [68].
После аспирации и интракавернозного введения
альфа-агонистов приапизм прошел, а эректильная
функция вернулась к исходному уровню.
У 2 больных гипертрофической кардиомиопатией
обструктивного типа после приема силденафила
описано развитие субаортальной обструкции [69] в
одном случае и мерцания предсердий [70] в
другом. Это свидетельствует о необходимости
осторожного применения силденафила у пациентов с
этим заболеванием сердца.
В Великобритании проводится когортное
исследование [71], в котором больные,
принимающие силденафил, были идентифицированы на
основании сведений о выписанных рецептах и
результатов опросов лечащих врачей. При
промежуточном анализе результатов применения
силденафила в среднем в течение 4,9 мес у 5601
мужчин (средний возраст 57 лет; диапазон 18-89
лет) увеличения смертности, стандартизованной по
возрасту (от инфаркта миокарда и ишемической
болезни сердца), или заболеваемости (инфаркт
миокарда и ИБС) по сравнению с таковыми в общей
популяции не выявили. Фактически показатели
смертности, стандартизованной по возрасту
(инфаркт миокарда, смерть от инфаркта миокарда и
смерть от ИБС), были сопоставимы у мужчин,
получавших силденафил (2,65 на 1000
человеко-лет), и общей популяции мужчин в Англии
(2,60 на 1000 человеко-лет), как и показатели
заболеваемости инфарктом миокарда и ИБС (6,75 и
6,00 на 1000 человеко-лет соответственно). В
этой когорте не отмечено повышения риска смерти
или развития инфаркта миокарда или ИБС в первые
месяцы применения силденафила у мужчин,
получавших рецепты у врачей общей практике.
Безопасность Виагры для сердечно-сосудистой
системы
В течение первых 8 мес после регистрации
силденафила в США амбулаторно было выписано 6
млн рецептов на этот препарат, а Администрация
США по контролю пищевых и лекарственных
продуктов получила сообщения о 130 случаях
смерти больных после приема силденафила [72].
Среди них двое были убиты, трое умерли от
инсульта, а 77 - от сердечно-сосудистых событий.
В оставшихся 48 случаях причина смерти не была
указана или осталась неизвестной. После
публикации сообщений об этих случаях смерти
появились сомнения в безопасности силденафила.
Однако было установлено, что у 70% из этих
больных имелся по крайней мере один фактор риска
сосудистого заболевания (гипертония,
гиперхолестеринемия, курение, сахарный диабет,
ожирение и "сердечный анамнез"), а у 3 больных
на аутопсии выявили тяжелый коронарный
атеросклероз [72]. Кроме того, 16 мужчин
получали нитроглицерин или другие нитраты,
которые противопоказаны больным, принимающим
силденафил. У трех других мужчин был обнаружен
нитроглицерин, хотя осталось неизвестным,
принимали ли они его или нет. Хотя установить
прямую связь этих случаев смерти с приемом
силденафила, сексуальной активностью,
сопутствующими сердечно-сосудистыми
заболеваниями, их комбинацией или другими
факторами было невозможно, тем не менее в
инструкцию по применению силденафила было
внесено дополнительное предостережение для
больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Частота инфаркта миокарда и смертность от
любых причин в клинических исследованиях
силденафила
С целью более тщательной оценки возможного
риска возобновления сексуальной активности при
лечении силденафилом у мужчин с ЭД была
проанализирована частота инфаркта миокарда и
общая смертность у больных, получавших этот
препарат в 36 плацебо-контролируемых
исследованиях и 46 открытых исследования [73].
Критериями исключения были гипотония (АД<90/50
мм рт. ст.), неконтролируемая гипертония
(АД>170/100 мм рт. ст.), наличие в анамнезе (6
мес) нестабильного сердечно-сосудистого
заболевания, инфаркта миокарда или инсульта,
регулярный прием нитратов. В целом опыт
применения силденафила составил 10000
человеко-лет, а плацебо - 600 человеко-лет.
Частота инфаркта миокарда (и 95% доверительный
интервал) у больных, получавших силденафил в
двойных слепых исследованиях, составила 1,17
(0,50-2,30) на 100 человеко-лет наблюдения, а в
открытых исследованиях - 0,48 (0,35-0,63) на 100
человеко-лет. Общая частота инфаркта миокарда у
больных, получавших силденафил, равнялась 0,57
(0,43-0,72) на 100 человеко-лет. Таким образом,
не создавалось впечатления, что силденафил может
спровоцировать развитие инфаркта миокарда.
Следует отметить, что частота инфаркта миокарда
при применении силденафила и плацебо была очень
похожей, хотя больные, получавшие активный
препарат, отмечали почти 4-кратное увеличение
числа половых актов, по сравнению с контролем.
Общая смертность при применении силденафила и
плацебо также была сопоставимой [73]. В
плацебо-контролируемых исследованиях среди
больных группы плацебо общая смертность
составила 0.73 (0,24-1,70) на 100 человеко-лет,
а среди больных группы силденафила - 0,81
(0,37-1,54) на 100 человеко-лет. В открытых
исследования она равнялась 0,26 (0,17-0,38) на
100 человеко-лет. В целом смертность при лечении
силденафилом в двойных слепых и открытых
исследованиях составила 0,31 (0,22-0,44) на 100
человеко-лет. Ни в одном случае исследователи не
связывали инфаркт миокарда или смерть с
применением силденафила.
Учитывая диапазон возраста больных и наличие
у них сопутствующих заболеваний, частота
инфаркта миокарда и общая смертность в
клинических исследованиях силденафила
соответствовали таковым в общей популяции. Таким
образом, способность силденафила вызывать или
повышать риск серьезных сердечно-сосудистых
осложнений подтверждена не была.
Сердечно-сосудистая безопасность
силденафила: новые данные
Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют о
том, что силденафил вряд ли способен прямо или
непрямо влиять на сократимость сердца. Частично
это связано с тем, что ни белок ФДЭ5, ни иРНК
ФДЭ5 не обнаруживаются в сердечных миоцитах
[5,74]. Кроме того, хотя подавление ФДЭ3 (цикло
аденозинмоносфат [цАМФ] специфической ФДЭ)
селективными ингибиторами этот изофермента
приводит к увеличению инотропной функции сердца,
тем не менее силденафил в терапевтических дозах
не оказывает на него влияния. Показано, что он
не обладает положительным инотропным эффектом
[5].
В то же время силденафил оказывает умеренное
сосудорасширяющее и антиагрегантное действие,
вероятно, за счет наличия ФДЭ5 в гладких мышцах
сосудов и тромбоцитах [5]. Как указано выше, эти
сосудорасширяющие эффекты считают причиной
головной боли, приливов и заложенности носа,
которые были отмечены при применении
силденафила. У здоровых людей, получавших
силденафил однократно внутривенно или внутрь,
развивавшиеся изменения гемодинамики были
небольшими и преходящими. Максимальное АД в
положении лежа снизилось незначительно (на 7-9
мм рт. ст.), а частота сердечных сокращений не
изменилась [72]. У мужчин со стабильным течением
ИБС эффекты препарата на гемодинамику в покое и
при физической нагрузке также были
незначительными [75].
ФДЭ5 присутствует в коронарных артериях,
поэтому Traverse и соавт. изучали эффект
силденафила на коронарный кровоток у собак. При
экспериментальном стенозе силденафил не вызывал
значимых изменений частоты сердечных сокращений
или среднего давления в аорте при нагрузке [76].
Более того, введение силденафила сопровождалось
значительным улучшением коронарного кровотока
(измеряли эндокардиальный и эпикардиальный
кровоток) ниже участка стеноза. При отсутствии
стеноза коронарный кровоток увеличился с 66±6 до
74±10 мл/мин.
Ранее сообщалось об усилении антиагрегантного
эффекта оксида азота под действием силденафила
[7]. Хотя сам силденафил не влияет на агрегацию
тромбоцитов, тем не менее он усиливает
антиагрегантный эффект оксида азота, не влияя на
время кровотечения. У кроликов с артериальным
тромбозом силденафил снижал циклические
колебания кровотока и улучшал его в пораженном
сосуде [77].
Оценка эффективности и безопасности
силденафила у больных с сердечно-сосудистыми
заболеваниями
Четким противопоказанием к назначению
силденафила является прием нитратов. Расширение
сосудов опосредуется изменениями уровней цГМФ.
Как силденафил, так и нитраты повышают
внутриклеточные уровни цГМФ, поэтому
одновременное их применение может привести к
значительному снижению АД. У здоровых
добровольцев, получавших силденафил, снижение
среднего систолического АД после приема
нитроглицерина под язык более чем в 4 раза
превышало таковое у добровольцев, принимавших
плацебо [78]. У мужчин со стабильной
стенокардией, получавших изосорбида мононитрат
или нитроглицерин под язык, при приеме
силденафила также выявлено более выраженное
снижение АД по сравнению с таковым при
применении одних нитратов [79].
Эффект силденафила при физической нагрузке
изучался у 32 мужчин с заболеваниями сердца с
помощью обычной нагрузочной пробы, которую
проводили до и через 1 ч после приема
силденафила в дозе 100 мг; у 16 больных до и
после приема препарата провели эхокардиографию
[80]. Хотя один больной был вынужден прекратить
пробу с нагрузкой из боли в груди, тем не менее,
силденафил не вызывал ишемию миокарда или
значительные изменения систолического и
диастолического АД, частоты сердечных сокращений
или двойного произведения. Было отмечено
небольшое увеличение сердечного выброса по
сравнению с контролем, однако выраженных
эффектов на сердечно-сосудистую систему при
применении силденафила не наблюдалось.
У 14 мужчин с тяжелым коронарным
атеросклерозом (стеноз более 70% по крайней мере
одной коронарной артерии) силденафил также не
вызывал нежелательных явлений со стороны
сердечно-сосудистой системы [81]. В этом
исследовании наблюдалось небольшое снижение
(менее 10%) АД и давления в легочной артерии при
отсутствии изменений заклинивающего давления в
легочной артерии, давления в правом предсердии,
частоты сердечных сокращений и сердечного
выброса. Существенных изменений средней
максимальной скорости коронарного кровотока,
диаметра коронарных артерий, объемного кровотока
в коронарных сосудах и их сопротивления не было.
Отмечено также небольшое увеличение коронарного
резерва (на 13% в суженных и неизмененных
артериях в целом).
В двойном слепом, перекрестном исследовании
было показано, что силденафил не влияет на
ишемию миокарда, вызванную нагрузкой, у больных
стабильной стенокардией, получавших
бета-адреноблокатор атенолол [82]. Силденафил не
снижал благоприятный эффект (значительное
увеличение времени до депрессии сегмента ST на 1
мм и времени нагрузки) бета-адреноблокатора на
ишемию миокарда у больных стенокардией,
отвечавших на атенолол. Добавление силденафила
не повлияло также на отрицательные результаты
пробы с нагрузкой у больных, не отвечавших на
лечение атенололом.
Результаты двойного слепого,
плацебо-контролируемого, перекрестного
исследования, в котором силденафил назначали
больным артериальной гипертонией, адекватно
контролировавшейся антагонистом кальция
амлодипином, продемонстрировал отсутствие
синергизма эффектов двух препаратов на АД [78].
Кроме того, проведен анализ post hoc результатов
применения силденафила у 1440 мужчин с ЭД,
которые принимали участие в 18 двойных слепых,
плацебо-контролируемых исследованиях и получали
по крайней мере один антигипертензивный препарат
(диуретик, бета-дадреноблокатор,
альфа1-адреноблокатор, ингибитор
ангиотензинпрервращающего фермента или
антагонист кальция). Продемонстрированы
эффективность и хорошая переносимость силденафила в этой популяции больных [83].
Эффект силденафила не зависел от применения
антигипертензивных средств: улучшение эрекции
наблюдалось у 70% мужчин, получавших
антигипертензивные препараты, и 72% мужчин, у
которых антигипертензивная терапия не
проводилась. Частота нежелательных явлений, в
том числе возможно связанных со снижением АД
(гипотония, головокружение и обмороки) и
характерных для силденафила (головная боль,
приливы и диспепсия), была сопоставимой в обеих
группах больных, получавших силденафил. Особый
интерес вызывает тот факт, что число принимаемых
антигипертензивных препаратов пяти классов не
оказывало влияния на характер нежелательных
реакций при лечении силденафилом.
Медикаментозное лечение ЭД у больных с
сердечно-сосудистыми заболеваниями
Американский колледж кардиологов и
Американская ассоциация сердца (ACC/AHA)
опубликовали совместные рекомендации по
применению силденафила у мужчин с ЭД и
сопутствующими сердечно-сосудистыми
заболеваниями. В этом документе, который
появился в сентябре 1998 года в ответ на запросы
средств массовой информации и врачей, были
проанализированы опубликованные и
неопубликованные данные о силденафиле. В
рекомендациях еще раз подчеркивается, что
абсолютным противопоказанием к применению
силденафила является лечение нитратами. Кроме
того, рекомендовано соблюдать осторожность у
больных с активной ишемией миокарда и застойной
сердечной недостаточностью при наличии тенденции
к снижению объема циркулирующей крови или АД, а
также у пациентов, получающих комбинированную
антигипертензивную терапию. Однако эти
рекомендации основывались в основном на мнении
экспертов, а не объективных данных. Результаты
последних исследований, приведенные выше,
свидетельствуют о том, что силденафил оказывает
сравнительно небольшое влияние на АД и другие
показатели гемодинамики у больных с
заболеваниями сердечно-сосудистой системы
[75,80,81], а его эффективность и переносимость
не меняются на фоне сопутствующей
антигипертензивной терапии, в том числе
комбинированной [83].
Совет экспертов, присутствовавших на
международной конференции по сексуальной
активности и сердечному риск (университет
Принстауна, июнь 1999 года), также разработал
рекомендации по лечению сексуальной дисфункции у
больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями
[85]. В этих рекомендациях, в отличие от
рекомендаций ACC/AHA, подчеркнута важность
оценки риска сексуальной активности для сердца.
Эксперты рекомендовали разделять больных на
группы низкого, среднего и высокого риска (табл.
3). Можно предположить, что большинство больных
ЭД относятся к группе низкого риска [85]. По
мнению экспертов, в таких случаях возобновление
сексуальной активности или лечение сексуальной
дисфункции является безопасным. В то же время у
больных среднего и высокого риска перед
возобновлением сексуальной активности и
назначением лечения необходимо провести
обследование сердца и назначить терапию с целью
стабилизации сердечной деятельности.
Таблица 3. Лечение ЭД с учетом
сердечно-сосудистого риска
|
Степень риска |
Состояние сердечно-сосудистой ситсемы |
Рекомендации по лечению ЭД |
|
Низкий риск |
·
Контролируемая гипертония |
·
Лечение в
общей практике |
|
|
·
Отсутствие
симптомов, менее 3 факторов риска ИБС |
·
Обсудить с
больным и его партнершей возможные
методы лечения (если возможно) |
|
|
·
Неосложненный
ИМ в анамнезе (давностью более 6 недель) |
·
Регулярно
осматривать пациента (каждые 6-12 мес) |
|
|
·
Легко
выраженный порок клапана |
|
|
|
·
Легкая
стабильная стенокардия |
|
|
|
·
Состояние
после успешной реваскуляризации |
|
|
|
·
Дисфункция
левого желудочка/сердечная
недостаточность I ФК (NYHA) |
|
|
Cредний риск |
·
ИМ или ОНМК в
анамнезе (давностью менее 6 недель) |
·
Рекомендуется
специализированное обследование (проба с
нагрузкой при стенокардии,
эхокардиография при наличии шума) |
|
|
·
3 фактора
риска ИБС и более, исключая возраст и
пол |
·
До получения
результатов исследования пациентов
должен быть отнесен к группе высокого
или низкого риска |
|
|
·
Дисфункция
левого желудочка/сердечная
недостаточность II ФК (NYHA) |
|
|
|
·
Умеренная
стабильная стенокардия |
|
|
|
·
ОНМК или
поражение периферических сосудов |
|
|
Высокий риск |
·
Нестабильная
или рефрактерная стенокардия |
·
Необходимо
облсдеование сердца и лечение у
специалиста |
|
|
·
Неконтролируемая гипертония |
·
Лечение ЭД
следует отложить до стабилизации
сердечной деятельности, а затем обсудить
возможность терапии с кардиологом. |
|
|
·
ИМ или ОНМК в
анамнезе (давностью менее 14 дней) |
|
|
|
·
Аритмия
высокого риска |
|
|
|
·
Гипертрофическая кардиомиопатия |
|
|
|
·
Среднетяжелый
или тяжелый порок сердца |
|
ИМ - инфаркт миокарда. DeBusk R., Drory Y.,
Goldstein I. et al. Management of sexual
dysfunction in patients with cardiovascular
disease: recommendations of the Princetown
Consensus Panel. Am. J. Cardiol., 2000, 86,
175-181.
Как указано выше, лучше всего изучено
взаимодействие между силденафилом и нитратами,
поэтому первый противопоказан больным,
принимающим доноры оксида азота в любой форме в
связи с риском развития серьезной гипотонии. В
то же время признаков взаимодействия силденафила
с другими вазодилататорами (например,
антигипертензивными средства), имеющими другой
механизм действия, не связанный с NО-цГМФ,
выявлено не было. Важно отметить, что силденафил
не усиливал гипотензивный эффект алкоголя у
здоровых добровольцев, у которых максимальный
уровень последнего в крови составлял 0,08% [21].
Другие известные взаимодействия силденафила
обусловлены его метаболизмом под действием
изофермента Р450 CYP 3A4. Хотя силденафил не
оказывает существенного влияния на уровни других
препаратов в плазме (в том числе являющихся
субстратами CYP 3A4), тем не менее его
одновременное применение с ингибиторами этого
изофермента (эритромицином, кетоконазолом) может
привести к умеренному повышению максимальной
концентрации силденафила в плазме [21], поэтому
в подобных случаях его рекомендуется назначать в
меньшей дозе (25 мг). Указанные препараты
ингибируют метаболизм силденафила при первом
прохождении, но существенно не изменяют его
системный клиренс и период полувыведения.
Взаимодействия силденафила с азитромицином не
отмечено [10]. В трех исследованиях изучалась
возможность взаимодействия с ингибиторами
протеазы ВИЧ (индинавиром, саквинавиром и
ритонавиром) [86,87]. Взаимодействие с индинавиром [86] и саквинавиром [87] было
сходным с взаимодействием с другими мощными
ингибиторами CYP 3A4, такими как эритромицин.
Однако ритонавир, который является ингибитором
различных цитохромов, вызывал стойкое повышение
концентрации силденафила, которое сохранялось 24
ч [87]. В связи с этим при одновременном
применении ритонавира максимальная доза
силденафила составляет 25 мг один раз в течение
48 ч [87].
Ингибирующая активность силденафила в
отношении ФДЭ6 составляет примерно 1/10 от
таковой в отношении ФДЭ5 [5]. В высоких
концентрациях ФДЭ6 содержится в клетках сетчатки
и необходима для преобразования световых лучей в
электрические сигналы. Преходящие нарушения
зрения, иногда наблюдающиеся при приеме
силденафила, связывали с ингибированием ФДЭ6
сетчатки. В шести двойных слепых,
плацебо-контролируемых исследованиях изменения
зрения зарегистрированы у 3% из 734 больных,
принимавших силденафил; чаще всего отмечали
преходящее нарушение восприятия света (появление
оттенка цвета), повышенную чувствительность к
свету или затуманивание зрения [4]. Эти
нарушения были дозо-зависимыми и обратимыми,
коррелировали с максимальной концентрацией
силденафила в плазме и значительно увеличивались
при повышении дозы выше терапевтической (более
100 мг) [88]. У мужчин, принимавших силденафил
более 1 года, стойких изменений зрения не
выявили [88].
В нескольких исследованиях специально
изучались эффекты силденафила на функцию зрения.
У здоровых добровольцев были отмечены острые
эффекты силденафила на зрение [89-91], в том
числе нарушение различения синего и зеленого
света [89] и небольшое, но статистически
достоверное преходящее измененее показателей
зрительной функции, которые оценивалии с помощью
электроретинографии и психологичепских методов
[90,91]. Все эти эффекты были полностью
обратимыми. Клиническое значение изменений на
ретинограмме подвергалось сомнению, так как
незначительное снижение амплитуды волны может
коррелировать с ухудшением чувствительности к
свету (как при "поглощении света ветровым
стеклом автомашины") [92].
Дегенерация сетчатки и ЭД часто встречаются у
людей пожилого возраста и могут сочетаться друг
с другом. Laties и соавт. изучали функцию зрения
до и после однократного приема 100 мг
силденафила или плацебо в пилотном исследовании
у 9 мужчин с возрастными денегеративными
изменениями сетчатки [93]. Хотя изменения
зрения, связанные с силденафилом, теоретически
могут иметь большее значение для больных с
дегенерацией сетчатки, у которых и так снижено
число функционирующих клеток, тем не менее
существенных нарушений показателей зрения при
приеме препарата выявлено не было [93].
Силденафил обладает умеренной
сосудорасширяющей активностью, поэтому недавно
изучено его влияние на кровоток и перфузию
глаза. В отлиичие от нитратов, которые повышают
кровоток в области зрительного нерва и вызывают
расширение вен сетчатки, при применении силденафила в дозе 100 мг у здоровых
добровольцев значимых изменений внутриглазного
кровотока и давления выявлено не было [94]. О
возможности влияния силденафила на сосудистую
оболочку глаза свидетельствовало увеличение
пульсового кровотока и чувствительности к
контрасту (34%) в течение нескольких минут после
приема препарата, в то время как внутриглазное
давление и амплитуда пульсовой волны оставались
стабильными [96]. Yahima и соавт. также не
выявили изменений внутриглазного давления после
приема силденафила у здоровых мужчин
добровольцев [96].
Таким образом, за три года, прошедших со
времени регистрации силденафила, появлялись
отдельные сообщения о нарушении зрения при его
применении, а новые неожиданные нежелательные
эффекты зарегистрированы не были [89].
Роль врача общей практики в лечении ЭД
После появления первого эффективного
перорального средства для лечения ЭД в средствах
массовой информации значительно возрос поток
сведений о высокой распространенности этого
состояния и возможности его успешного лечения. В
результате увеличилось число больных с ЭД,
обращающихся за медицинской помощью, в том числе
к врачам общей практики [97-100]. Хотя врачи
хорошо обучены диагностике и лечению заболеваний
внутренних органов, многие из них испытывают
трудности, сталкиваясь с сексуальными
проблемами. Однако выяснение сексуального
анамнеза в рамках обычного опроса и обследования
могло бы облегчить пациентам и врачам обсуждение
этого вопроса.
Врач должен не только побуждать пациента с
сексуальными проблемами обращаться за
медицинской помощью, но и уметь диагностировать
ЭД и знать основные факторы риска ее. Как
указано выше, частота ЭД увеличивается с
возрастом и может быть выше у курильщиков и
пациентов, страдающиих некоторыми заболеваними,
включая гипертонию, диабет, сердечно-сосудистые
заболевания и депрессию [98]. Она может также
возникать на фоне приема некоторых лекарственных
препаратов, особенно определенных
антигипертензивных средств и антидепрессантов
[98]. Оценка сексуальной функции при последующих
визитах пациентов с факторами риска будет
способствовать более ранней диагностике и
лечению ЭД. С другой стороны больных,
обращающихся к врачу по поводу ЭД, необходимо
обследовать с целью исключения заболеваний,
которые с ней часто сочетаются.
Роль, которую будет играть врач общей
практики в дальнейшем лечении ЭД, зависит от его
знаний существующих методов лечения. Некоторые
врачи могут обсудить весь спектр подходов к
лечению, в то время как другие предпочитают
направить пациента к специалисту, если речь идет
о возможности лечения, выходящего за рамки
перорального применения препарата, улучшающего
эректильную функцию. Некоторые предложения по
оптимизации терапии силденафилом приведены в
табл. 4. Однако независимо от выбранного метода
лечения, необходиимо наблюдение, чтобы
обеспечить максимальный эффект вмешательства.
При этом следует контролировать нежелательные
явления, оценивать эффект или его отсутствие и
возможность изменения дозы или метода лечения.
Важную роль в лечении больных ЭД играют
консультации специалистов, в том числе уролога,
эндокринолога, сексопатолога, психолога и др.
Учитывая доступность нескольких эффективных
методов лечения (пероральные и интрауретральные
лекарственные средства, вакуумные устройства),
очевидно, что ЭД не является неизбежным
спутником старения. После адекватного
обследования и выбора метода лечения врач общей
практики способен улучшить качество жизни мужчин
с ЭД
Трехлетний опыт изучения силденафила в
клинических исследованиях (более 11000
человеко-лет наблюдения), накопленный с момента
его регистрации, существенно не изменил
представления об эффективности и безопасности
препарата. Силденафил эффективен и хорошо
переносится у больных ЭД органической,
психогенной и смешанной этиологии, в том числе
страдающих различными сопутствующими
заболеваниями. Результаты последних исследований
демонстрируют эффективность силденафила у
больных ЭД и диабетом, сердечно-сосудистыми
заболеваниями стабильного течения, леченным
раком предстательной железа, травмой спинного
мозга, терминальной почечной недостаточностью,
депрессией, рассеянным склерозом, болезнью
Паркинсона, пороками позвоночного столба и
реципиентов органов. Кроме того, силденафил
давал эффект у пациентов, ранее получавших
другое лечение по поводу ЭД.
К настоящему времени силденафил в мире
применяли более чем у 10 млн человек. Как и в
клинических исследованиях переносимость
препарата в целом была хорошей, а число "новых"
нежелательных явлений оказалось небольшим.
Исследования подтвердили умеренные
сосудорасширяющие свойства силденафила и
отсутствие серьезных нежелательных эффектов у
подавляющего большинства больных с
сердечно-сосудистыми заболеваниями. Прием
нитратов или доноров оксида азота остается
важным противопоказанием к применению
силденафила. Данных, подтверждающих способность
силденафила вызывать серьезные нежелательные
эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы,
включая инфаркт миокарда и смерть, нет. Однако
при обсуждении с больными сердечно-сосудистыми
заболеваниями возможности лечения ЭД необходимо
учитывать сердечный риск возобновления
сексуальной активности.
Таблица 4.
Предложения по оптимизации лечения силденафилом
· Больные, получающие нитраты (как короткого,
так и длительного действия), не должны
пользоваться силденафилом.
· Препарат следует принимать на голодный
желудок (или по крайней мере не после жирной
пищи) не более одного раза в день.
· Следует избегать злоупотребления алкоголем
перед приемом силденафила, учитывая его
негативное влияние на эректильную функцию.
· Дозу следует титровать (если в дозе 50 мг
препарат хорошо переносится, но не дает
достаточного эффекта, ее увеличивают до 100 мг).
· Следует указать больным на необходимость
зрительной/физической сексуальной стимуляции.
· Хотя большинство больных отвечают на первые
1-2 дозы силденафила, однако в некоторых случаях
эффект проявляется только после приема 7-8 доз,
поэтому пациентам не следует быстро отказываться
от препарата, пока они не предпримут несколько
попыток на фоне приема его в максимальной
переносимой дозе и адекватной сексуальной
стимуляции.
· Необходимы повторные визиты к врачу, чтобы
обеспечить максимальный эффект лечения.
· Побочные эффекты, наблюдающиеся примерно у
1 из 10 пациентов, включают в себя головную
боль, приливы к лицу и/или груди, диспепсию,
заложенность носа и легкие нарушения зрения
(различения синего и зеленого цвета).
· По возможности к обсуждению и выбору
лечения следует привлекать партнершу пациента.
· При необходимости пациента следует
направить к специалисту.
|
