ГЛАВНАЯ
  ВИАГРА
  HIFU-терапия рака
  СЪЕЗДЫ, ВЫСТАВКИ
  ПАЦИЕНТАМ
      - импотенция
      - простатит
      - аденома простаты
      - рак простаты
      - увеличение пениса
      - молочница
      - on-line тест
      - консультация
      - интернет-ссылки
      - специалисты
      - анекдоты
  СПЕЦИАЛИСТАМ
      - ДГПЖ
      - ЭД
      - кандидоз
      - литература
      - интернет-сайты
      - врачи-урологи
      - фирма Пфайзер
      - лек. препараты
      - препарат ВИАГРА
  КОНТАКТЫ

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЭРЕКЦИИ

Бойко Н. И., Нуриманов К. Р.
Институт урологии и нефрологии АМН Украины (директор - акад. АМН и НАН Украины Возианов А. Ф.) Отдел сексопатологии и андрологии (руководитель - проф. Горпинченко И. И.)

Эрекция пениса

Эрекция пениса - это увеличение полового члена в объеме по сравнению с состоянием покоя и приобретение им механической твердости, необходимой для проведения и завершения  полового акта. 

Эректильная дисфункция (импотенция)

Эректильная дисфункция (импотенция) - неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности

Содержание:  Фазы эрекции.  Центральная нервная система и половые функции.  Адренергические механизмы регуляции эрекции.  Холинергические механизмы регуляции эрекции.  Нехолинергические неадренергические механизмы.  Фосфорилирование миозина и тонус ГМК.  Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК.  Электромеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК.  Фармакомеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК.  Фосфодиэстеразы.  Выводы.  Литература  (149 источников).  

Список обозначений:
a1-адренорецептор = альфа1-адренорецептор
a2-адренорецептор = альфа2-адренорецептор
В-адренорецептор = бета-адренорецептор
m-адренорецептор = мю-адренорецептор

Фазы эрекции полового члена

Известно, что в зависимости от тонуса гладкомышечных структур полового члена изменяется кровенаполнение кавернозных синусов, на основании чего выделяют следующие фазы эрекции [1,2.3].

Фаза 0 - фаза расслабленного состояния. В этой фазе преобладает симпатический тонус, терминальные артериолы и кавернозные мышечные структуры сокращены. Минимальный кровоток через кавернозные артерии выполняет только трофическую функцию. Наблюдается свободный венозный отток крови.

Фаза 1 - латентная фаза (наполнения). После сексуальной стимуляции парасимпатический тонус начинает преобладать и отмечается повышение кровотока через внутреннюю пудендальную и кавернозные артерии без каких-либо изменений системного кровяного давления. Периферическое сопротивление снижается в связи с расширением кавернозных и гелициновых артерий. Половой член удлиняется, но внутри-кавернозное давление остается прежним.

Фаза 2 - фаза тумесценции. У здоровых молодых мужчин повышение кровяного притока было выявлено по сравнению с фазой 1 в 25-60 раз. Отмечается быстрое повышение внутри-кавернозного давления. Однако оно может незначительно снижаться в случае преобладания увеличения объема кавернозных пространств над ростом артериального притока. Обусловленная релаксацией трабекулярных гладких мышц податливость каверн усиливается, вызывая наполнение кровью полового члена и эрекцию. В конце этой фазы происходит снижение притока крови.

Фаза 3 - фаза полной эрекции. Кавернозные тела наполняются кровью и прижимают сплетения субтуникальных венул к белочной оболочке. Снижается отток крови (венокклюзивный механизм) и повышается внутрика-вернозное давление. Оно достигает уровня меньшего систолического давления на 10-20 mm Hg. В эксперименте на кроликах было установлено повышение сопротивления оттоку в 100 раз. Венозный кровоток несколько выше, чем в фазе расслабленного состояния. Артериальный приток по внутренней пудендальной артерии ниже, чем в фазе наполнения, но выше чем, в фазе 1. Но фаза 1 - латентная фаза (наполнения) (см. выше).

Фаза 4 - скелетная или ригидная фаза эрекции. Внутрикавернозное давление повышается выше систолического как следствие произвольного или рефлекторного сокращения ишиокавернозных и бульбокавернозных мышц, что приводит к ригидной эрекции. В этой стадии кровоток по кавернозной артерии отсутствует.

Фаза 5 - переходная фаза. Повышение симпатической активности ведет к восстановлению тонуса гелициновых артерий и трабекулярных гладких мышц. Артериальный кровоток снижается до низкого уровня. Венокклюзивный механизм все еще активный.

Фаза 6 - фаза начальной детумесценции. Отмечается умеренное падение внутрикавернозного давления, свидетельствующее об открытии каналов венозного оттока и снижении артериального притока.

Фаза 7 - фаза детумесценции. Внутрикавернозное давление падает быстро, венокклюзивный механизм инактивируется, и половой член возвращается к расслабленному состоянию.

Далее в обзоре подробно описаны современные представления о механизмах развития описанных фаз эрекции.

Центральная нервная система и половые функции

Центральная нервная система (ЦНС), обеспечивая приспособление функций организма к условиям окружающей среды, выполняет интегрирующую роль в сексуальном поведении человека. Посредством коры головного мозга зрительные, слуховые и обонятельные раздражители создают в подкорковых центрах процессы проэректильной направленности. Тормозное влияние имеют височные доли коры, удаление которых приводит к гиперсексуальности и развитию частых эрекций [4,5]. Описанные процессы реализуются с помощью центральных медиаторов эрекции. Среди наиболее важных необходимо назвать серотонин дофамин, окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, пролактин, норадреналин, опиаты и 7-аминомасляная кислота (ГАМК).

На роль центра эрекции претендует медиальная преоптическая область (МПО) гипоталамуса. Так, низкие концентрации дофамина, возбуждая Д1-рецепторы МПО, стимулируют эффекты парасимпатической нервной системы и вызывают эрекцию. Длительная стимуляция дофамином нейронов МПО или высокая его концентрация через Д2-рецепторы переключают центральную регуляцию. Активируется симпатическая нервная система (СНС) и происходит эякуляция с последующей детумесценцией [б].

Влияние МПО на нижележащие центры опосредовано через паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса. Дофаминергические нейроны МПО стимулируют секрецию окситоцина клетками ПВЯ [7, 8, 9- 11]. Низкая концентрация Д2-агонистов в ПВЯ вызывала эрекцию, высокая - препятствовала ей и облегчала эмиссию спермы. Д1-агонисты имели меньшее значение [12]. Доказано также существование окситоцинового механизма аутоактивации клеток ПВЯ [13,14].

Кроме того, в процесс вовлекаются серотонинергические и холинергические структуры головного мозга [15,16].

Центральное влияние на ядра поясничного отдела спинного мозга опосредовано дофамин- [17,18], окситоцин- [19], серотонин- [20] ГАМК-эргическими волокнами [21,22].

Половое поведение основано на системе взаимоотношений нейрогуморальной регуляции и половых органов. Сексуальный стимул нарушает ее равновесие, передавая ей некоторый "квант энергии". Последний, многократно умножаясь, в процессе работы системы вначале обеспечивает развитие эрекции, в дальнейшем, достигнув порога выполнения функции (эякуляция), стимулирует процессы, направленные на его погашение (развитие детумесценции). Значение каждого медиатора определяется рецепторным аппаратом воспринимающей клетки. Так, один и тот же медиатор может вызвать различные эффекты. Но последовательная смена противоположных состояний обеспечивает нормальное функционирование половой системы.

На всех уровнях ЦНС присутствуют как про-, так и антиэректильные рецепторы серотонина [23]- Так, возбуждение серотониновых рецепторов 1C типа вызывает эрекцию, а рецепторов 1А и 2-го типа ее угнетает и способствует эякуляции [24]. Аналогичные взаимоотношения существуют между a1- и а2-адренорецепторами [25], m- и к-рецепторами опиоидов [26, 27]. Так, возбуждение a1 и к-рецепторов стимулирует половое поведение, тогда как активация а2- и m-рецепторов имеет противоположное действие. Интересно не столько их значение в отдельности, сколько взаимоотношение норадренергической и опиатной систем. Комбинация налоксона (антагониста морфина) с йохимбином (a2-адреноблокатором) вызвала полную эрекцию. В то время как введенные по одиночке они не имели никакого влияния на здоровых добровольцев [28] и на мужчин с импотенцией [29]. Опиоиды (через т-рецепторы) угнетают центральные NO-опо-средованные механизмы эрекции [30], в том числе эффект дофамина, окситоцина [31], возбуждающих аминокислот [32]. Эндогенный антагонист опиатов - адренокортикотропин способствовал развитию эрекции, кроме того, есть данные, что он опосредует про-эректильный эффект окситоцина [33] и дофамина [34].

Антиэректильные процессы координируются медиаторами: ГАМК и пролактином. Высокие концентрации ГАМК были обнаружены в МПО у самцов крыс [35], ГАМК-эргические волокна и рецепторы к ней найдены в парасимпатических и сакральных моторных ядрах спинного мозга [36,37]. Возбуждение обоих типов (А и В) рецепторов ГАМК демонстрирует прямой угнетающий эффект на сакральные преганглионарные нейроны, что позволяет рассматривать ее как ингибиторный модулятор автономных и соматических механизмов эрекции [38].

О значении пролактина говорит тот факт, что у мужчин с гиперпролактинемией снижена потенция и либидо [39]. Его эффекты связаны как с ингибицией дофаминергической активности МПО [40], так и анти-гонадотропным действием пролактина [41].

Далее рассмотрены периферические механизмы эрекции, под которыми мы понимаем процессы, связанные непосредственно с ее развитием и происходящие вне ЦНС. Последние принято подразделять в зависимости от типа их медиаторов на адренергические, холинергические и неадренергические нехолинергические (NANC - nonadrenergic noncholinergic). Именно с их помощью выполняется программа, созданная центральной нервной системой.

Адренергические механизмы регуляции эрекции

Как было сказано выше, симпатическая система контролирует состояние покоя и процесс детумесценции. Экспериментально показано, что число а-адренорецепторов на порядок превышает количество (3-адре-норецепторов [42] и в 15 раз - количество холинорецепторов гладкомышечных клеток (ГМК) [43]. Считается, что сокращение ГМК кавернозных артерий опосредовано преимущественно а2-рецепторами, в то время как в трабекулярной ГМК преобладают a1-рецепторы [44,45]. Для обеспечения эрекции необходима релаксация обеих структур.

Семейство [3-адренорецепторов представлено, в основном, [3^-адренорецепторами [4б]. И хотя преобладают а-адренорецепторы, имеются сообщения о достаточной эффективности тербуталина (В-адреноблокатор в лечении персистирующей эрекции в случае приапизма) [47].

Холинергические механизмы регуляции эрекции

Известно, что холинергическая стимуляция направлена на развитие эрекции [48,49]. Наибольшее значение придается модулирующему влиянию парасимпатической системы [50]. В связи с этим предполагаются три возможных механизма ее действия:

1) выброс норадреналина (NE - norepinephrine) может быть нарушен возбуждением мускариновых рецепторов на адренергических нервных терминалах;

2) эффект NE блокируется действием N0, выпущенного эндотелием или NANC, при возбуждении последних через мускариновые рецепторы;

3) эффекту NE противодействуют релаксирующие факторы холинергических нервов (NO, VIP-Vasoactive intestinal polypepride) [51].

Нехолинергические неадренергические механизмы эрекции полового члена

В последнее время стало известно, что нервная регуляция эрекции не сводится к классическому взаимодействию симпатической и парасимпатической систем. Из тканей полового члена выделена группа веществ, которые не относятся к известным медиаторам - ни к адренергическим, ни к холинергическим [52]. В связи с этим возникло понятие NANC-системы.

Ведущая роль среди медиаторов эрекции отводится оксиду азота. Источником N0 являются эндотелий и нервные окончания NANC. Механизм дилатирующего влияния N0 на гладкомышечные клетки связан с активацией гуанилатциклазы и образованием циклического гуанозинмонофосфата (см. ниже). Кроме того, считается, что N0 непосредственно влияет на сократительный аппарат ГМК, а также модулирует его чувствительность к Са++ [5З].

Синтез N0 производится NO-синтетазами (NOS - NO synthase), влияющими на аминокислоту аргинин с использованием молекулярного кислорода. В результате образуется аминокислота цитрулин и N0 [54, 55, 56]. Различают NO-синтетазу эндотелия (eNOS) и нервной ткани (nNOS). Их активность зависит от парциального давления молекулярного кислорода (рО2). В процессе эрекции р0^ повышается с уровня, соответствующего венозной крови (%35 мм рт. ст.), до 100 мм рт. ст. (то есть происходит артериализация крови) [57]. В спокойном состоянии (при низком рO2) синтез NO резко угнетен, что блокирует релаксацию ГМК Высокий уровень р02 восстанавливает активность NO-синтетаз.

Однако известны трансгенные линии мышей, у которых отсутствуют eNOS и nNOS, тем не менее они способны к размножению [58]. Последнее объясняется сложной адаптацией рода. В данном случае необходимо обратить внимание на то, что генетический дефицит N0 проявляется еще внутриутробно, а при эректильных дисфункциях имеются постнатальные повреждения.

Следующей составляющей NANC-медиаторов являются нейропептиды. Направленность их действия связана как с развитием эрекции, так и с обратным процессом. Рассмотрим их значение и основные свойства.

Семейство эндотелинов (ЕТ) состоит из вазоконстрикторных пептидов, наиболее активный из которых эндотелин-1 [59]. ЕТ наряду с норадреналином считается основным медиатором процесса детумесценции. ЕТ синтезируется эндотелием и, в меньшей степени, ГМК пещеристых тел [60, 6l]. Сокращения ГМК кавернозных тел и одноименных артерий под действием ЕТ происходят после эякуляции, вследствие чего эрекция прекращается. Внутриклеточные эффекты ЕТ опосредованы двумя типами рецепторов ЕТ-А и ЕТ-В, связанными с инозитол 3-фосфатным каскадом (см. ниже). Кроме того, ЕТ потенциирует эффекты катехоламинов (например, NE [62,63]). Выделяют также ЕТ-С рецепторы, активация которых приводит к секреции NO [64].

В кавернозной ткани синтезируется другой известный пептид - ангиотензин II [65]. Интерес к нему связан с его вазоконстрикторной активностью [66]. Возбуждая АТ1-рецептор на мембране ГМК, ангиотензин II стимулировал детумесценцию в эксперименте [67]. Кроме того, его селективный ингибитор (лазартан) вызывал эрекцию полового члена [68].

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) привлек внимание многих исследователей как возможный медиатор эрекции. Имеется множество работ, обнаруживших его в сосудистых и нервных структурах полового члена [69, 70, 71]. Было даже обнаружено количественное преобладание нервных волокон, содержащих VIP над адренергическими волокнами [72]. Сообщается об одновременном обнаружении VIP и nNO-синтетазы в тканях corpus cavernosum [73, 74, 75, 76], а также VIP и ацетилхолина в парасимпатических волокнах [77, 78, 79]. На полосках человеческого corpus cavernosum [80], на препаратах огибающих вен, сокращенных под действием NE [81], а также на препарате глубокой дорзальной вены, сокращенной PGF2oc [82], и препарате кавернозной артерии [83] VIP обнаружил релаксирующий эффект. Воздействие VIP на ГМК преимущественно опосредовано через аденилатциклазный механизм [84, 85]. VIP в комбинации с фентоламином потенциировал эффект последнего [86,87]. Однако работы других авторов [88,89] свидетельствуют о вспомогательной роли VIP как NANC-медиатора.

Кальцитонин - мощный вазодилататор кавернозных сосудов человека [90] был обнаружен в различных структурах полового члена [91] и при внутрикавернозном введении вызывал достаточный эректильный ответ.

Предполагается, что в детумесценции участвует нейропептид Y (NPY) [92]. Нервы, содержащие NPY, были обнаружены в тканях полового члена человека. Наибольшее их количество наблюдалось в адвентиции артериальных и венозных сосудов, а также среди кавернозной ГМК [93]. Однако сообщения о сократительном эффекте NPY противоречивы. Kirkeby et al [94] находят контракцию на полосках пенильных вен и кавернозных тел, a Yajima et al [95] не обнаружили эффектов NPY.

В человеческой кавернозной ткани был обнаружен вазопрессин в концентрации, которая в 10 раз превышает его уровень в плазме крови. Его эффекты состоят в контракционном влиянии на ГМК. Однако антагонисты вазопрессина не препятствовали электрически вызванным сокращениям corpus cavernosum [96].

Изучается также значение обнаруженных в структурах полового члена и субстанции Р и соматостатина.

Широкое использование простагландина PGEi для лечения эректильной дисфункции стало возможным благодаря изучению физиологической роли эйказаноидов в механизме эрекции. В человеческом corpus cavernosum обнаружены различные эйказаноиды и содержится инактивирующий их фермент [97]. Их синтез угнетается гипоксией тканей полового члена [98, 99]. Простагландин Е; обладает релаксирующим эффектом [100], а также препятствует выбросу NE из адренергических окончаний. Его внутриклеточным посредником выступает аденилатциклазная система. PGD^ имеет противоположный модулирующий эффект на адренергические волокна [101], a PGF^ и тромбоксан ТхА.2 являются констрикторами ГМК [102].

Среди известных биологически активных веществ обращают на себя внимание гистамин и серотонин. Тучные клетки, которые синтезируют гистамин, были обнаружены в кавернозной ткани человека [103]. Возможен также его синтез эндотелием [104]. Посредством Hi-рецепторов гистамин вызывает контракцию ГМК, а через Н2-рецепторы - релаксацию [105]. Кроме того, гистамин, возможно, стимулирует выброс N0 [106] эндотелием и способен препятствовать выбросу NE [107]. Обладая этими свойствами, гистамин вызывал эрекцию у волонтеров [108,109]. Серотонин вызвал дозозависимое сокращение миоцитов члена быка [110], а также препятствовал увеличению внутрикавернозного давления, вызываемого раздражением центров спинного мозга [111].

АТФ и аденозин являются важными медиаторами NANC-системы в кавернозной ткани. Их механизм действия не зависит от эндотелия [112, ИЗ]. АТФ [114] и аденозин [115] вызывали у собак повышение внутрикавернозного давления и эрекцию при интракавернозном введении.

Итак, система регуляции обеспечивает согласование всех фаз эрекции. Факторы, направленные на релаксацию гладкомышечных структур полового члена, вызывают повышение внутрикавернозного давления и эрекцию. Контрактильные вещества, наоборот, обеспечивают детумесценцию и поддержание состояния покоя. Мишенью их действия выступают гладкомышечные структуры полового члена, которые функционируют как единый синцитий. Особые межклеточные контакты (нексусы) обеспечивают межклеточный обмен ионов и вторичных мессенджеров, чем регулируют состояние сократительного аппарата соседних клеток. В связи с этим нексусы интенсивно изучаются в последнее время, и особенно для лечения эректильной дисфункции в рамках генной терапии [118,119,120].  

Возможность вмешательства с лечебной целью во внутриклеточные структуры возникла в процессе детального изучения работы ГМК. Что касается механизма эрекции, то наряду с общими моментами ее функционирования имеют значение особенности тканей полового члена.

Ниже изложены современные представления о внутриклеточных механизмах эрекции.

Роль фосфорилирования миозина и тонуса ГМК в эрекции

Как и в поперечно-полосатой мышце, содержание внутриклеточного свободного кальция является ключом к регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В спокойном состоянии уровень саркоплазматического кальция составляет 120-270 ммоль/л, тогда как во внеклеточной жидкости его концентрация колеблется в пределах 1,5-2ммоль/л. Этот градиент поддерживается мембранным Са++ -насосом и Na+/Ca++ -переносчиком. Нервная и гуморальная стимуляция способна открывать Са++ - каналы, вследствие чего Са++ поступит в саркоплазму, что снизит его градиент. Повышение уровня саркоплазматического кальция (с 2-3 до 550-700 ммоль/л) запускает фосфорилирование миозина и последующее гладкомышечное сокращение. В противоположность поперечно-полосатой мускулатуре, где Са++ связывается белком, ассоциированным с тонкими филаментами (тропонином), в гладкомышечной ткани он связывается с кальмодулином. Этот Са++ - кальмодулиновый комплекс активирует киназу светлых цепей миозина (MLCK - myosin light-chain kinase), соединяясь с каталитической субединицей фермента.

Активированная MLCK катализирует фосфорилирование регуляторной светлой цепи субъединицы миозина (MLC - light-chain subunits of myosin). Фосфорилированная MLC активизирует АТФазу, запускающую обращение головок миозина (поперечные мостики) вдоль актиновых филаментов, вызывая сокращение гладкомышечной клетки.

Падение уровня Са++ вызывает диссоциацию комплекса Са"1""1" - кальмодулин - MLCK, в результате чего происходит дефосфорилирование MLC посредством фосфатазы светлых цепей миозина (MLCP - myosin light-chain phosphatase) и расслабление клетки [121, 122,123,124,125].

Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК

Последние эксперименты показали, что в гладкой мышце отношение силы сокращения к концентрации свободного саркоплазматического Са++ является изменчивым и зависит от специфических механизмов активации. Например, а-адреномиметики демонстрируют C2++ -сенсибилизирущий эффект. Показано, что при постоянной Са++ может наблюдаться изменение силы сокращения. Са++ -сенсибилизирущие агонисты были опосредованы гуанозинтрифосфат(ТТФ)-связывающим протеином, который активирует протеинкиназу С или арахидоновую кислоту как вторичные месседжеры [126, 127,128]. Последние ингибируют фосфатазу светлых цепей миозина, тем самым увеличивая концентрацию фосфорилированных MLC. Таким образом, фосфорилирование миозина и последующее мышечное сокращение происходит без изменения Са++.

Са++ -десенситизащия происходит in vivo в присутствии Са++ в концентрации, превышающей необходимую для активизации MLCK-азы. При этом активируется Са++ -кальмодулинзависимая протеинкиназа II, которая в свою очередь препятствует связи MLCK с Са++ -кальмодулиновым комплексом [129,130].

В результате инактивация MLCK-азы приводит к преобладанию дефосфорилирования миозина MLCP-азой и последующему расслаблению гладкой мышцы.

Кроме того, MLCP-аза активируется непосредственно и оксидом азота [131].

Электромеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК

Трансформация энергии электрического импульса в механическое сокращение ГМК рассматривается как понятие электромеханического сопряжения. При этом изменение Са++ обусловлено изменением мембранного потенциала. Потенциал действия или длительное и постепенное изменение мембранного потенциала относительно внеклеточного пространства открывает потенциал зависимые Са++-каналы L-типа [152, 153]. В результате Са++ входит в саркоплазму согласно градиенту концентрации. Изменение мембранного потенциала может также влиять на другие мембранные каналы. Так, (3-адренергетические средства или натрийуретический фактор активизируют К+-каналы посредством внутриклеточных циклических мононуклеотидов. Последние активируют протеинкиназы G и А, которые фосфорилируют К+ -каналы, с последующей гиперполяризацией клеточной мембраны. Гиперполяризация инактивирует Са++-каналы L-типа, что ведет к снижению входа Ca++ и последующему расслаблению гладкой мускулатуры [134,135 136].

Фармакомеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК

Фармакомеханическое сопряжение описывает регуляцию концентрации саркоплазматического Са++ без изменения мембранного потенциала (рис. 5). Главным механизмом в данном случае является освобождение инозитол 1,4,5-трифосфата (IP3 - inositol triphos-phatc) и регуляция кальциевой чувствительности (см. выше). Кроме того, специфические средства могут активировать Са++ -каналы L-типа при постоянном мембранном потенциале, а также неспецифические ионные каналы. В результате повышается концентрация свободного внутриклеточного Са++ и происходит сокращение. Многие агонисты (а-адреномиметики, ацетилхолин, ангиотензин, вазопрессин) связываются со специфическими мембранными рецепторами, которые сопряжены через G-протеин с фосфолипазой С. Последняя гидролизирует фосфотидинозитол 4,5-ди-фосфат в 1,2-диацилглицерол и IP3. Водорастворимый IP3 связывается со своим специфическим рецептором [137] на мембране саркоплазматического ретикулума (внутриклеточное депо Са). Так как концентрация Са++ ретикулума составляет около 1 ммоль/л, то Са++ входит в саркоплазму согласно градиенту концентрации и запускает сокращение. Это повышение Са++ активирует особые кальцийзависимые Са++ -каналы, что дополнительно облегчает вход в саркоплазму Са++ [138].

Фармакомеханическое расслабление опосредуется внутриклеточными циклическими нуклеотидами и системой протеинкиназ. N0 действует через цитозольную гуанилатциклазу, тогда как предсердный натрийуретический фактор (ANF) активирует мембранную ее форму. Гуанилатциклаза генерирует цГМФ, который активирует протеинкиназу G (PKG) и, в меньшей степени, протеинкиназу А (РКА). Этот механизм имеет приоритетное значение, кроме того, описаны дополнительные пути. Через специфический рецептор VIP [139], PGE1 и (3-адреномиметики активируют мембранную аденилатциклазу, которая генерирует цАМФ. Последний активирует РКА и, в меньшей степени, PKG. Те, в свою очередь, фосфолируют белок-ингибитор Са-помпы на мембране саркоплазматического ретикулума. В результате помпа освобождается от действия ингибитора и уровень Са"1"1" уменьшается. Через специфический рецептор у, тогда как предсердный натрийуретический фактор (ANF) активирует мембранную ее форму, гуанилатца освобождается от действия ингибитора и уровень Са++ уменьшается, происходит расслабление [140,141,142].

Одновременно протеинкиназы имеют еще несколько эффектов. Они активируют цитолемную Са++ -помпу, снижающую концентрацию внутриклеточного Са++. Угнетают активность фосфолипазы С, катализирующей образование инозитол-трифосфата, чем препятствуют освобождению Са++ из саркоплазматического ретикулума [143].

Фосфодиэстеразы и их роль в снижении эрекции

Внутриклеточные посредники регуляции тонуса ГМК - цАМФ и цАМФ - инактивируются фосфодиэстеразами (PDE - phosphodiesterases) в процессе гидролиза. Эта важная роль в регуляции гладкомышечного тонуса и специфичность для отдельных видов и тканей сделали фосфодиэстеразы привлекательной мишенью для фармакологического вмешательства. Выделены пять семейств фосфодиэстераз гладких клеток [144]: Са++ -каль-модулинстимулируемая (PDE-1), цГМФ-стимулируемая (PDE-2), цГМФ-ингибируемая (PDE-3), цАМФ-специфическая (PDE-4), цАМФ- специфическая (PDE-5). В кавернозной ткани функционируют PDE -2, -3, -4, -5 [145]. Наиболее важными называют PDE-3 и PDE-5 [146,147]. В клинике широко используется Sildenafil ("Viagra") ингибитор фосфодиэстеразы-5, кроме того, уже синтезированы новые средства, например IC351 [148].

Выводы

В статье рассмотрены механизмы эрекции и регуляторный контроль за ними. Эротические стимулы посредством коры головного мозга создают в базальных ганглиях процессы проэректильной направленности. Программа, созданная центральной нервной системой, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции. Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к возникновению последней является концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают повышение последней. Основным про-эректильным медиатором является оксид азота (N0), эффект которого опосредован системой гуанилат-циклаза - цГМФ. Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е 1 играют дополнительную роль посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелин, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодиэстеразы - ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ). Наибольшее значение в гладкомышечных структурах полового члена имеет фосфодиэстераза-5. Интерес представляют механизмы регуляции кальциевой чувствительности, а также функционирование особых межклеточных контактов - нексусов. Фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответственные колебания гладкомышечного тонуса обеспечивают согласованное течение эрекции.

Надеемся, что понимание механизмов эрекции обеспечит новые успехи и перспективы в лечении эректильной дисфункции. 

Источник: журнал АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ / № 1 -2001

 щелкните по "плюсу" или ссылке, чтобы развернуть полный список ссылок

Развернуть список статей Статьи по теме "Эректильная дисфункция (расстройство потенции)"

Литература

1. Бойко Н. И. Кровоснабжение полового члена и гемодинамика эрекции // Сексология и андрология. - 1996, №3,с.6-12.

2. Бойко М. I. Сучасш уявлення про мехашзм ерекцй // Уролопя, 2000, 4, №1, с. 99-103.

3. Wagner G. Erection. Physiology and Endocrinology. In: Impotence, Physiological, Psychological, Surgical Diagnosis and Treatment, edited bv G. Wagner and R. Green. New York: Plenum, 1981, chapt. 3, P. 24-36.

4. KluverH., BUS}'P. C. Preliminary analysis of functions of the temporal lobes in monkeys // Arch. Neural. Psychiatry. - 1939. - 42. - P. 979-1000.

5. Terzian Н., Ore G. D. Syndrome of Kibver and Bucy reproduced in man bv bilateral removal of the temporal lobes // Neurology - 1955. - 5. - P. 373-380.

6. HullE. М., Eaton R. С., Markou'ski V, P., Moses ]., Lumley L. A, LoucksJ. A Opposite influence of medial preoptic Dl and D2 receptors on genital reflexes: implications for copulation//Life Sci. - 1992. - 51. - P. 1705-1713.

7. Argiolas A. Oxytocin stimulation of penile erection. Pharmacology, site, and mechanism of action // Ann. NYAcad. Sci.'- 1992. - 652. - P. 194-203.

8. Argiolas A, Melis М. R., Stancampiano R. Role of oxy-tocinergic pathways in the expression of penile erection // Regul. Pepli'des - 1993. - 45. - P. 139-142.

9. Melis М. R., Stancampiano R, Argiolas A. Effect of excitatory amino acid receptor antagonists on apomor-phinc-, oxytocin - and ACTH-induced penile erection and vawning in male rats // Eur. J. Pharmacol. - 1992.-220.-P. 43-48.

10. Melis М. R., Stancampiano R, Argiolas A Hippocampal oxytocin mediates apomorphine-induced penile erection and yawning // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1992.-42.-P. 61-66.

11. Melis M. R., Stancampiano P., Gessa G. L, Argiolas A Prevention by morphine of apomorphine- and oxy-tocin-induced penile erection and yawning: site of action in the brain. // Neuropsychopharmacology - 1992.-6.-P. 17-21.

12. Melis M. R., Argiolas A, Gessa G. L. Apomorphine- induced penile erection and vawning: site of action in the brain. // Brain Res. - 1987. - 134. - P. 98.

13. Argiolas A, Metis M. R., Gessa G. L. Oxytocin: a potent inducer of penile erection and yawning in male rats. // Eur.J. Pharmacol. - 1986. - 130. - P. 265-272.

14.Argiolas A Oxytocin stimulation of penile erection. Pharmacology, site, and mechanism of action. // Ann. NYAcad. Sci. - 1992. - 652. - P. 194-203.

15.MaeaaN.,MatsuokaN., Yamaguchil. Roleofthedopamin-ergic, serotonergic and cholenergic link in the expression of penile erecrionin rats //Jpn.J. Pharmacol. - 1994. - 66. - P. 59-66.

16.MaedaN., MatsuokaN., Yamaguchil. Septohippocampal cholinergic pathway and penile erection induced by dopaminergic and cholinergic stimulants // Brain Res. - 1990.-537.-P.l63.

17.PehekA R, Thompson J. Т., Hull Е. M. The effects of intrathecal administration of the dopamine agonist apomorphine on penile reflexes and copulation in the male rat // Psychopharmacology. - 1989. - 99. - P. 304-308.

18. Steers W. D. Neural control of penile erection // Semin. Urol. - 1990. - 8. - P. 866-879.

19-SwansonL. W., SawchenckoP. Hypothalamic integration: organization of the paraventricular and supraoptic nuclei //Annu. Rev Neurosci. - 1983. - 6. - P. 269-324.

20.Fischette С. Т., Nock В., RennerK. Effects of 5,7-dihy-droxytryptamine on serotonin 1 and 2 receptors throughout the rat central nervous system using quantitative autoradiography// Brain Res. - 1987. - 421. - P. 263-279.

21. Bower)'N. G., HudsonA L, PRICE G. W. GABAA and GABAB receptor site distribution in the rat central nervous system // Neuroscience. - 1987. - 20. - P. 365-383.

22.Magou.lR, Oteniente В., GeffardV., Galas A Anatomical distribution and ultrastructural organization of the GABA-ergic system in the rat spinal cord. An immuno-cytochemical study using anti-GABA antibodies // Neuroscience. - 1987. - 20. - P. 1001-1009.

23. Tang Y., Rampin 0., Galas A., Facchnetti P., Giuliano F. Oxytocinergic and serotonergic innervation of identified lumbosacral nuclei controlling penile erection in the male rat. // Neuroscience - 1998. - 82.-P.241.

24. Pomerantz S. M., HepnerV., WertzJ. M. 5-HT1A and 5-HT1C/1D receptor agonists produce reciprocal effects on male sexual behavior of rhesus monkeys // Eur.J. Pharmacol. - 1993. - 243. - P. 227-234.

25. CarkJ. Т., Kaira S. P., Kaira P. S. Effects of a selective alpha-1-adrenoceptor agonist, methoxamine, on sexual behavior, and penile reflexes // Physiol Bellav. - 1987.-40.-P. 747-753.

26.AgmoA, RojasJ., VazquezP. Inhibitory effect of opiates on male sexual behavior may be mediated by opiate receptors outside the central nervous system // Psychopharmacoljgy. - 1992. - 107. - P. 89-96.

27. Melis M. R., Succu S., lannucci U., Argiolas A Prevention by morphine of apomorphine- and oxytocin-induced penile erection and yawning: involvement of nitric oxide. // NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1997. - 355. - P. 595.

28. Chamey D. S., Heninger G. R. Alpha2-adrenergic and opiate receptor blockade: synergistic effects on anxiety in healthy subjects // Arch. Gen. Psychiatry. - 1986. - 43.-P. 1037-1041.

29. BumettA L Oral pharmacotherapyfor erectile dysfunction: current perspectives. // Urology. - 1999. - 54. - P. 392.

30. Melis M. R., Succu S., lannucci U., ArgiolasA Prevention by morphine of apomorphine- and oxytocin-induced penile erection and yawning: involvement of nitric oxide. // NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1997. - 355. - P. 595.

31. Metis M. R., StancampianoR., Gessa G. L. Prevention by morphine of apomorphine- and oxytocin-induced penile erection: site of action in the brain. // Neuropsychopharmacology. - 1992. - 6. - P. 17.

32. Melis M. R., Succu S., ArgiolasA. Prevention by morphine of N-methyl-D-aspartatic acid-induced penile erection and yawning: involvement of nitric oxide. // Brain Res. Bull. - 1997. - 44. - P. 689.

33. Gessa G. L. Behavioral effects of ACTH-MSH peptides //J. Endorinol. Invest. - 1981. - 4. - P. 241-251.

34.  Argiolas A, Metis M. R. Neuromodulation of penile erection: an overwiew of the role of neurotransmit-ters and neuropeptides. // Prog. Neurobiol. - 1995. - 47.-235.

35.  Elekesl., Patthy Т., Long Т., PalkovitsM. Concentrations of GABA and glycine in discrete brain nuclei. Stress-induced changes in the levels of inhibitory amino acids // Neuropharmacology. - 1986. - 25. -P. 703-709.

36.  BoiveryN. G., HudsonAL, Price G. W. GABAAandGABAB receptor site distribution in the rat central nervous system // Neuroscience. - 1987. - 20. - p. 365-383.

37.  MagouIR, OtenienteB., GeffardV., Galas A. Anatomical distribution and ultrastructural organization of the GABA-ergic system in the rat spinal cord. An immuno-cytochemical study using anti-GABA antibodies // Neuroscience. - 1987. - 20. - P. 1001-1009.

38. De Groat W. C., Booth A M. Neural control of penile erection. In: The Autonomic Nervous Sytlem. Nervous Control of the Urogenital System, edited by C. A. Maggi. London: Harwood, 1993, vol. 6, chapt. 13, p. 465-513.

39.  W.Bancroft j., O'Carroll R., McNeilly A, Shaw R. W. The effects of broinocriptine on the sexual behavior of hyperprolactincmie man: a controlled case study // Clin. Endocrinol. - 1984. - 21. - P. 131 -137.

40. Bitran D., HullE. M. Pharmacological analysis of male rat sexual behavior // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1987. - 11.-P. 365-389.

41.  SegalS, Polishuk W. Z., Ben-DaindM. Hyperprolactinaemia male infertility. // Fertil. Steril. - 1976.'- 27. - P. 1425.

42. Levin R. M., WeinAJ. Adrencrgic alpha-receptors outnumber beta-receptors in human penile corpus caver-nosum // Invest. Urol. - 1980. - 18. - P. 225-226.

43. Costa P. M., Soulie-Vassal L, Sarrazin В., RebillardX., Nawatil H., Ball]. P. Adrenergic receptors on smooth muscle cells isolated from human penile corpus caver-nosum. //J. Urol. - 1993. - 150. - P.859-863.

44-DausseJ. P., LerichA., YahlonskyF. Patterns of messenger RNA expression for 61-adrenoreceptor subtypes in human corpus cavernosum. // J. Urol. - 1998. - 160. - P. 597.

45-Davis В., Chappie С., Chess-Williams R. The 61-adrenoreceptor mediates contraction in human erectile tissue. // Eur. Urol. - 1999. - 35. - P. 102.

46.Holmquist F., Andersson K.-E., Hedlund H. Actions of endothelin on isolated corpus cavernosum from rabbit and man // Acta Physiol. Scand. - 1990. - 139. - P. 113-122.

47. Shanta T. R., FinnertyD. P., RodriquesA P. Treatment of persistent penile erection and priapism using terbu-taline //]. Urol. - 1989. - 141. - P. 1427-1429.

48-StiefC. G., BenardF., Bosch R.J. L. H.,AboseifS. R., Nunes L, Lue Т., Tanagho E. Acetylcholine as a possible neuro-transmitter in penile erection //J. Urol. - 1989. - 14. - p. 1444-1448.

49. Andersson K.-E. The pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. // Pharmacol. Rev - 1993. - 46. - P. 253-308.

50. Hedlund H., Andersson K.-E.Pre- and postjunctional adreno- and muscarinic receptor functions in the isolated human corpus spongiosum urethane // J. Auton. Pharmacol. - 1984. - 4. - P. 241-249

51.TraishA M., Palmer M. S., Goldstein 1., MorelandR. B. Expression of functional muscarinic acetilcholine receptor subtypes in human corpus spongiosum and cultured smooth muscle cells. // Receptor. - 1995. - 5. - P. 159.

52. Hedlund H., Aim P., Andersson K.-E.: NO Synthase in cholinergic nerves and NO-induced relaxation in rat isolated corpus cavernosum. Br.J. Pharmacol. - 1999. - 127.-P.349.

53. Сагач В. Ф., Андрухов О. Я. Вплив оксиду азоту на скорочувальну активтсть скшованих препаратов гладеньких мгяз1в ворггно! вени щура // Ф1зюл. журн, - 2000. - 46. - С. 3-9.

54-Moncada S. The L-arginine-nitric oxide pathway. The 1991 Ulf von Euler Lecture // Acta. Physiol. Scand. - 1992.-145.-P.201.

55-BumettA. L., Lowenstein C.J., BredtD. S., Chang T. S. K., Snyder S. H. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection // Science "Wash. - 1992. - 257.- P. 401-403.

56. Bush P. A, Gonzalez N. E., Ignarro LJ. Biosynthesis of nitric oxide and citrulline from L-argininc by constitutive nitric oxide synthase present in rabbit corpus cavernosum // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - 186.-P. 308-314.

57.StiefC. G., Taher A., Truss M., bckert S., Meyer M., Schulz-Knappe P., Forssmann W. F., Jonas U. Die Phosphodiesterase-isoenzyme des humanen Corpus cavernosum penis und deren funktionelle Bedeutung // Aktuel. Urol. - 1995. - 26. - P. 58-61.

58-Huang P. L., Dawson T. M., Bredt D. S., Snyder S. H., Fishman M. C. Targeted disruption of the neuronal nitric oxide synthase gene // Cell - 1993.- 75.- P. 1273-1286.

59-Saenz de Tejada I., Carson M. P., De Las Morenas A, Goldstein 1., TraihA M. Endotelin: localization, synthesis, activity, and receptor types in human penile corpus cavernosum. // Am. J. Physiol. - 1991. - 261. - H1078-H1085.

60.Holmquist F., Andersson K.-E., Hedlund H. Actions of endothelin on isolated corpus cavernosum from rabbit and man // Acta Physiol. Scand. - 1990. - 139. - P. 113-122.

61. Saenz de Tejada L, Carson M. P., De Las Morenas A, Goldstein I., Traih A. M. Endotelin: localization, synthesis, activity, and receptor types in human penile corpus cavernosum. // Am. J. Physiol. - 1991. - 261. - H1078-H1085.

62. Holmquist, F., PerssonK., Garcia-PascualA, Andersson K.-E. Phospholipase C activation by endothelin-1 and noradrenalin in isolated penile erectile tissue from rabbit //J.Urol. - 1992. - 147. - P. 1632-1635.

63.KimD.C, GondreC.M., Christ G.J. Endotelin-1-induced modulation of contractile responses elicited by an alpha 1-adrenergic agonist on human corpus cavernosum smooth cells. Int.J. Import. Res. - 1996 - 8. - P. 17.

64. Wamer Т. D., Schmidt H. W., Murad F. Interactions of endothelins and EDRF in bovin native endothelial cells: selective effects of endothelin-3 // Amer. J. Physiol. - 1992. - 262. - H1600-H1605.

65-Kifor I., Williams G. N., Vickers M. A, Sullivan M. P., JodbertP., DIuhyR. G. Tissue angiotensin II as a modulator of erectile function. Angiotensin peptide content, secretionand effects in the corpus cavernosum. // J. Urol. - 1997. - 157. - P. 1920.

66. Comiter С. V., Sullivan M. P., Yalla S. V., Kiforl. Effect of angiotensin II on corpus cavernosum smooth muscle in relation to nitric oxide environment: in vitro studies in canies. // Int.J.Import. Res. - 1997.9. - P. 135.

67. Park J. К., Kirn S. Z., Kirn S. H., ParkY. K., Cho K. W.:  Renin angiotensin system in rabbit corpus cavernosum:  functional chracterization of angiotensin II receptors.//J.Urol. - 1997.-158.-P.653.

68.Kifor I., Williams G. N., Vickers M. A, Sullivan M. P., JodbertP., DIuhyR. G. Tissue angiotensin II as a modulator of erectile function. Angiotensin peptide content, secretionand effects in the corpus cavernosum. // J. Urol. - 1997, - 157. - P. 1920.

69. Stief С. G., Wettrauer U., Schaebsdau F. H., Jonas U. Calcitonin-gene-related peptide: a possible role in human penile erection and its therapeutic application in impotent patients //J. Urol. - 1991. - 146. - P. 1010-1014.

70. Stief С. G., Thon W. F., DjamilianM., AllhofE. P., Jonas U. Trancutancous registration of cavernous smooth muscle electrical activity: noninvasive diagnosis of neuro-genic autonomic impotence //]. Urol. - 1992. -147. - P. 47-50.

71.  Kirkeby H. /., Fahrenkrug J., Holmquist F., Ottesen B. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and peptide histidine mcthionine (PHM) in human penile corpus cavernosum tissue and circumilex veins: localization and in vitro effects // Eur.J. Clin. Invest. - 1992. - 22. - P. 24-30

72.  Guj., Polakj. M.. ProbertL, Islam K. N., MarangosP.J., MinaS.,Adrian Т. Е., McGregorG. P., O'SbaughnessyD.J., Bloom S. R. Peptidergic innervation of the human male genital tract //J.Urol. - 1983. - 130. - P. 386-391.

73.  Ehmke H., Junemann K.-P., Mayer В., Kummer W. Nitric oxide synthase and vasoactive intcsuna\ polypeptide colocalization in neurons innervating the human penile circulation // Int. J. Impotence Res. - 1995.-7.-P.147.

74. Tamura M., Kagau'a K., Tsuruo Y., Ishimura K.. Kimura K., Kawanishi Y. Localization of NADPH-diaphorase and vasoactive intestinal polvpeptide-containing neurons in the efferent pathwavto the rat corpus cavernosum. // Eur. Urol. - 1997. -32. - P. 100.

75-DailW. G., GalindoR., LeybaL, Barba V. Denervation-induccd changes in perincural plexuses in the magor pelvic ganglion of the rat: immunohistochemistry for vasoactive intestinal polypeptide and tyrosine hydrox-ylase and histochemistrv for NADPH-diaphorase. // Cell Tiss.Res. - 1997. -287.' - P. 315.

76.Schirar A., Chang C., Rousseau J. P. Localization of androgen receptor in nitric oxide synthase- and  vasoactive intestinal polypeptide-containing neurons of the magor pelvic ganglion innervating the rat penis. //J, Neuroendocrinol. - 1997. -454. - P. 378.

77.  Dail W. G., Minorsky N., MollM. A, Manzanares K. The hypogastric nerve pathway to penile erectile tissue: his-tochemical evidence supporting vasodilator role // J. Auton. Nerv. Syst. - 1986. - 15. - P. 341-349.

78.KeastJ. R., De Groat W. C. Immunohistochemical characterization of pelvic neurons which project to the bladder, colon, or penis in rats. //J. Сотр. Neurol. - 1989. - 288 - P. 387-400.

79.  Aniasson U., Reial M., Elde R., Meister B. Vesicular acetylcholine transporter (VAChT) protein: a novel and unique markerfor cholinergic neurons in the central and peripheral nervous systems // J. Сотр. Neurol. - 1997.-378-P.454.

80. Hedlund P., Aim P., Hedlund H., Larsson В., Andersson K.-E. Localization and effects of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) т human penile erectile tissues // Acta Physiol Scand. - 1994. - 150.-P. 103-104.

81.Kirk.eby H. /, Fahrenkmgj., Holmquist F., Ottesen B. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and peptide histidine methionine (PHM) in human penile corpus cavernosum tissue and circumilex veins: localization and in vitro effects // Eur.J. Clin. Invest. - 1992. - 22. - P. 24-30.

82.Adaikan P. G., Kottegoda S. R., Ratnam S. S. Is vasoactive intestinal polypeptide the principal transmitter involved in human penile erection? //]. Urol. - 1986. - 136.-P. 638-640.

83. Hedlund H., Andersson K.-E. Effects of some peptides on isolated human penile erectile tissue and cavernous artery // Acta Physiol. Scand. - 1985. - 124. - P. 413-419.

84. FahrenkrugJ. VIP and autonomic neurotransmission // Pharmacol. Ther. - 1989. - 41. - P. 515-534.

85. Cbakder S., Rattan S. Involvement of cAMP and cGMP in relaxation of internal anal sphincter by neural stimulation, VIP, and NO. // Am.J. Physiol. - 1993^ - 264. - G702.

86. Gerstenberg Т. С., Mertz P., Ottesen В., Fahrenkrug, J. Intracavernous self-injection with vasoactive intestinal polvpeptide and phentolamine in the management of erctile failure. //J. Urol. - 1992. - 147. - P.I 277.

87.  Mcmahon C. G. A pilot study of the intracavernous injection of vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and phentolamine mesylate in the treatment of erctile dysfunction. // Int.J. Import. Res. - 1996. -8. - P. 233.

88.  Wagner G., Gerstenberg T. Intracavernous injection of vasoactive intestinal polypeptide (VIP) does not induce erection in man per se //World J. Urol. - 1987. - 5.-P. 171-177.

89-Kiely Е. A, Bloom S. R., Williams G. Penile response to intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide alone and in combination with other vasoactive agents // Br. J.Urol - 1989. - 64. - P. 191-194.

90. Crossman D., McEwanj., Mac Dermot]., et al. Human calcitonin generelated peptide activates adenylate cyclase and releases prostacyclin from human umbilical vein endothelial cells // Br.J. Pharmacol, - 1987. - 92.-P. 695-701.

91. Stief C. G., Wettrauer U., Schaebsaau F. H., Jonas U. Calcitonin-gene-related peptide: a possible role ir human penile erection and its therapeutic application in impotent patients //J. Urol. - 1991. - 146, -P. 1010-1014.

92. Giuliano F., Bemabe J., Jardin A., Rouseau J. P. Antierectile role of the sympathetic nervous system in rats //). Urol - 1993. - 150. - P. 519-524.

93. Crowe R., Bumstock G., Dickinson 1. К., PryorJ. P. The human penis: an unusual penetration of NPY-immunoreactive nerves within the medial muscle coat of the deep dorsal vein //J. Urol. - 1991. - 145. - P. 1292-1296.

94. Kirkeby H. J., JorgensenJ., Ottesen В. Neuropeptide Y (NPY) in human penile corpus cavernosum and circumflex veins//J. Urol.- 1990.- 145.-P. 605-609.

95. Yajima M. Kohno S., Baba К., Котига H., Haraguchi С, Iwamoto Т., Osada Т. The coexistence of neu-ropeptide Y and norepinephrine in rabbit corpus cavernosum penis: an in vitro study // Int. J. Impotence Res.-1992.-4.-P.9-12.

96. Crowe R., Bumstock G., Dickinson I. K., PryorJ. P. The human penis: an unusual penetration of NPY-immunoreactive nerves within the medial muscle coat of the deep dorsal vein //J. Urol. - 1991. - 145. - P. 1292-1296.

97. Roy А. С., Adaikan P. G., Sen D. K., Ratnam S. S. Prostaglandin 15-hydroxydehydrogenase activity in human penile corpora cavernosa and its significance in prostaglandin-mcdiated penile erection // Br. J. Urol. - 1989. - 64 - P. 180-182.

98. Miller M. A. W., Morgan R.J., Thompson C. S., Mikhailidis D. P., JeremyJ. Y. Effects of papaverine and vasoactive intestinal polypeptide on penile and vascular cAMP and cGMP in control and diabetic animals: an in vitro study // Int.J. Import. Res. - 1995. - 7. - P. 91.

99. PorstH. A rational for prostaglandin El in erectile failure: a survey ofworldwide experience. // J. Urol. - 1995.-155-P.91.

100.  Luduena F. P., Grigas E. 0. Effect of some biological substances on the dog retractor penis in vitro // Arch. Int. Pharmacodyn, - 1972. - 196. - P. 269-274.

101.  MolderingsG. /., УапАЫепН., GuthnertM. Modulation of noradrenaline release in human corpus cavernosum by presynaptic prostaglandin receptors // Int. J. Impotence Res. - 1992. - 4. - P. 19-26.

102.  Hedlund H., Andersson K.-E. Contraction and relaxation induced by some prostanoids in isolated human penile erectile tissue and cavernous artery//}. Urol. - 1985.- 134.-P.I 245-1250.

103. Sathanantban A H., Adaikan P. G.,. Lau L. С, Но J; Ratnam S. S. Fine structure of the human corpus cavernosum // Arch. Androl. -1991.-26.-P. 107-117.

104. CabanieM., Godfraind Т. The role ofhistamine in the cardiovascular system // Drugs Exp. Clin. Res. - 1988. - 14.-p. 141-147.

105. Adaikan P. G., Karim S. M. Effects ofhistamine on the human penis muscle in vitro // Eur. J. Pharmacol. - 1977.-45.-p. 261-266.

106. Kelm M., Feelisch M., Krebber Т., Motz W., StrauerB. E. Mechanisms of histaminc-induccd coronary vasodi-latation: HI-receptor-mediated release of endothel-lum-derived nitric oxide //J. Vase. Res. - 1993. - 30. - P.I 32-138.

107. McGratb M. A, ShephredJ. T. Inhibition of adrenergic neurotransmission in canine vascular smooth muscle by histamine: mediation by H2-receptors // Circ. Res. - 1976. - 39. - P. 566-573.

108. DE Miranda Cam A, Claroj. A, Nahoum C., DeNucci G. Comparison of the penile erection induced by intracavernous injection of papaverine and histamine in patients with psychogenic erection // Int. J. Impotence Res. - 1992. - 4. - P.I 37. 

109.  W. Adaikan P. G., Lau L. C., NG S. C., Ratnam S. S. Physiopharmacology of human penile erection - autonomic/nitrergic neurotransmission and receptors of the human corpus cavemosum // Asian Рас. J. Pharmacol. - 1991. - 6. - P, 213-227.

110. KlingeE., SjostrandN. 0. Contraction and relaxation of the retractor penis muscle and the penile artery of the bull // Acta Physiol Scand. - 1974. - 420. - P. 1 -88.

111. FinbergJ. P. M., Vaedi Y. Inhibitory effect of 5-hydrox-ytrvptamine on penile erectile function in the rat // Br.'J. Pharmacol. - 1990. - 101. - P. 698-702.

112. Broderick G., HypoliteJ., Levin R. M. In-vitro contractile response of the rabbit corpus cavernosa to field stimulation and autonomic agonists and antagonists: a qualitative study // Neurourol. Urodyn. -1991.-10.- P. 607-615.

113.  W-Tong Y.-C., Broderick G., Hypolite J., Levin R. M. Correlations of purinergic, cholinergic and adrenergic functions in rabbit corporal cavernosal tissue // Pharmacology - 1992. - 45. - P. 241-249.

114. Takahashi Y,, IshiiN., Lue T. F., Tanagho E. A Effects of adenosine triphosphate on canine penile erection // Int.J. Impotence Res. - 1992. - 4. - P. 27-34.

115. Takahashi Y., IshiiN., Lue T. F., Tanagho E. A. Effects of adenosine on canine penile erection //J. Urol - 1992. - 148.-P.1323-1325.

116. ChristG.J., BrinkP. R., MelmanA, Spray D. C. The role of gap junctions and ion channels in the modulation of electrical and chemical signals in human corpus cavernosum smooth muscle // Int.J. Impotence Res. - 1993. - 5. - P. 77-96.

117. Christ G.J., BrinkP. R., MorenoA P., MelmanA, Spray D. C. Gap junction-mediated intercellular diffusion of Са2"1" in cultured human corporal smooth muscle // Am.J. Physiol. - 1992. - 263. - P. 373-383.

118. Christ G. J., Brink P. R. Analysis of the presence and physiological relevance of subconducting states of Connexin43-derived gap junction channels in cultured human corporal vascular smooth muscle cells. // Circ. Res. - 1999. - 84. - P. 797.

119.Rehman }., Christ G. /., Melman A, Fleiscbmann J. Intracavernous pressure responses to physical and electrical stimulation of the cavernous nerve in rats. // Urology-. - 1998. - 51. - P. 640.

120. Christ G.J., RehmanJ., Day N., SalkoffL, MelmanA, Geliebter J. Intracorporal injection of hSlo cDNA in rats produces physiologically relevant alteration in penile function. // Am. J. Physiol. - 1998. - 275. - H600.

121. Walsh M. P. Regulation of vascular smooth muscle // Can.J. Physiol. Pharmacol. - 1993. - 72. - P. 919-936.

122. SomtyoA. P., SomlyoA V. Signal transduction and regulation in smooth muscle // Nature. - 1994. - 372. -P. 231-236. W.Ruegg J. C. Muskel. In: Schmidt-Thewes (ed) Physiologic des Menschen. Springer, Berlin Heidelberg New York. - 1995. - P. 67-87. 

124.Karaki H,, Ozaki H,, Hori M., Mitsuisaito M., Amano K., Harada K., Miyamoto S., Nakazawa H., Won K.J., Sato K. Calcium movements, distribution, and function in smooth muscle. // Pharmacol. Rev. - 1997. - 49.-P.157.

125. Chacko S., Long P. A Regulation of actomiosin and contraction in smooth muscle. // World J. Urol - 1994.- 12.-P.292.

126.HimpensB., Kitazawa Т., SomlyoA P. Agonist dependent modulation of Ca2+ sensitivity in rabbit pulmonary artery smooth muscle // Pflugers Arch. - 1990.-417.-P. 21-28.

127'. Kuriyama H., Kitamura К., Itoh Т., Inoue R. Physiological features of visceral smooth muscle cells, with special reference to receptors and ion channels. // Physiol. Rev - 1998. - 78. - P. 811.

128. Karaki H., Ozaki H., Hori M., Mitsuisaito M., Amano K., Harada K., Miyamoto S., Nakazawa H., Won K. J., Sato K. Calcium movements, distribution, and function in smooth muscle. // Pharmacol. Rev. - 1997. - 49.-P.157.

129. CamtiC.J., GoldieR. G., WartonA, HenryP.J., KeoghE.J. Pharmacology of the erectile tissue of the canine penis // Pharmacol.'Res. Commun. - 1985. - 17. - P. 951.

130. Olson N.J., Pearson R. В., Needleman D. S., Hurwitz M. Y., Kemp B. E., Means A. R, Regulatory and structural motifs of chicken gizzard myosin light chain kinase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1990. - 87. - P. 2284.

131. Kiety E. A, Bloom S. R., Williams G. Penile response to intracavcrnosal vasoactive intestinal polypcptide alone and in combination with other vasoactive agents // Br.J. Urol - 1989. - 64. - P. 191-194.

132. CrossmanD., McEwanJ., MacDermotJ., et al. Human calcitonin gcnerelated peptide activates adenylate cyclase and releases prostacyclin from human umbilical vein endothclial cells // Br.J. Pharmacol. - 1987.-92.-P. 695-701.

133. Kuriyama H., Kitamura K., Itoh Т., Inoue R. Physiological features of visceral smooth muscle cells, with special reference to receptors and ion channels. // Physiol. Rev - 1998. - 78. - P. 811.

134.  W.StiefC. G., Wettrauer U., Schaebsdau F. H., Jonas U. Calcitonin-gene-related peptide: a possible role in human penile erection and its therapeutic application in impotent patients //J. Urol. - 1991. - 146. - P. 1010-1014.

135.  Gmliano F., Bemabe J., Jardin A, Rouseau J. P. Anticrectilc role of the sympathetic nervous system in rats //J. Urol - 1993. - 150. - P. 519-524.

136. Crowe R., Bumstock G., Dickinson 1. K., PryorJ. P. The human penis: an unusual penetration of NPY-immunoreactive nerves within the medial muscle coat of the deep dorsal vein //J. Urol. - 1991. - 145. - P. 1292-1296.

137. Kirkeby H. J., Jorgensenj., Ottesen B. Neuropeptide Y (NPY) in human penile corpus cavernosum and circumflex veins //J. Urol. - 1990. - 145. - P. 605-609.

138. Miller M. A. W., Morgan R. J., Thompson C. S., Mik-hailidisD. P.,jeremyj. Y. Effects ofpapaverine and vasoactive intestinal polypeptide on penile and vascular cAMP and cGMP in control and diabetic animals: an in vitro study. // Int. J. Import. Res. - 1995.-7.-P.91.

139. Karaki H., Ozaki H., Hori M., Mitsuisaito M., Amano K., Harada K., Miyamoto S., Nakazawa H., Won K.J., Sato K. Calcium movements, distribution, and function in smooth muscle. // Pharmacol. Rev. - 1997. - 49.-P.157.

140. Crowe R., Bumstock G., Dickinson I. K., PryorJ. P. The human penis: an unusual penetration of NPY-immunoreactive nerves within the medial muscle coat of the deep dorsal vein // J. Urol. - 1991. - 145.-P. 1292-1296.

141. .Roy А С., Adaikan P. G., Sen D. K., Ratnam S. S. Prostaglandin 15-hydroxydehydrogenase activity in human penile corpora cavcrnosa and its significance in prostaglandin-mediated penile erection // Br. J. Urol. - 1989. - 64 - P. 180-182.

142. Miller M. A. W., Morgan R. J., Thompson C. S., Mikhailidis D. P., Jeremyj. Y. Effects of papaverine and vasoactive intestinal polypeptide on penile and vascular cAMP and cGMP in control and diabetic animals: an in vitro study. // Int. J. Import. Res. - 1995.-7.-P.91.

143. Yajima M. Kohno S., Baba K., Komura H., Haragucbi C., Iwamoto Т., Osada T. The coexistence of neu-ropeptide Y and norepincphrine in rabbit corpus cavernosum penis: an in vitro study // Int. J. Impotence Res.- 1992.-4.-P.9-12.

144. Dousa T. P. Cyclic -3',5'-nucleotide phosphodiesterase isoenzymes in cell biology pathophysiologyof the kidney //'Kidney Int. - 1999. - 55. - P. 29.

145.  W.KutheA, StiefC. G., Mдgert H.-J., been S., Forssmann W.-G., Jonas U. Molecular biological characterisation of phosphodiesterases 3 and 5 in human corpus cavernosum penis. // Eur. Urol. - 1999a. - 35. - P. 102.

146. StiefC. G., bcert S., BeckerA }., Truss M. C., Jonas U. The effect of the specific phosphodiesterase (PDE) inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo. // J. Urol. - 1998. - 159. - P. 1390.

147.BallrdS.A, GingellC.J., TangK., Tumer.LA, Price M. E., NaylorA M. Effects of sildenafil on the relaxation in human corpus cavernosum tissue in vitro and on the activateis of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes. // J. Urol. - 1998. - 159. -P. 2164.

148. MeulemanE., Lycklama aNijeholtG., SlobK., Roelei'eld N., DamenL, de BrazaoD., Padma-NathanH., Rosen R. Effects ofIC351 on erectile response to visual sexual stimulation. // J. Urol. - 1999. - l6l9. - supplement 212 (abstract 814).

149.JunemamzK.-P., Persson-Jbnemann C., TanagoE.A, Aiken P. Neurophysiology of penile erection. // Urol. Res. - 1989. - 1

 

Данные, размещенные на сайте АДЕНОМА.РУ, приведены лишь для информационных целей и не могут заменить консультации врач!

Неспециалистам:  [Потенция]  [Виагра]  [Консультация]  [Сайты]  [Анкета самоконтроля]  [Анекдоты]  [Специалисты

 
Врачам, Фармакологам, Дилерам: [HIFU-терапия рака] [Эректильная Дисфункция]  [ВИАГРА*]  [Компания Пфайзер*
[Препараты фирмы Пфайзер*]  [Интернет-ресурсы]  [Выставки, конференции]  [Специалисты]  [Обратная связь]

 
Препараты компании Пфайзер:   [АККУПРО] [БЕН-ГЕЙ] [БОНИН] [ВИАГРА] [ВИБРАМИЦИН] [ВИЗИН] [ГЕКСОРАЛ] [ГЛИБЕНЕЗ-РЕТАРД] [ДЕСИТИН] [ДИЛЬЦЕМ] [ДИФКЛЮКАН] [ЗОЛОФТ] [КАРДУРА] [ЛИПРИМАР] [НОРВАСК] [ОЛИНТ] [САБ СИМПЛЕКС] [ТИЗИН] [ФАЗИЖИН] [ЦЕФОБИД]
 

Обратная связь  Copyrights MDG 2000-2010 (c)